La variabilité du génome du virus de l’hépatite B est à l’origine de la complexité de la quasi-espèce virale et de son évolution au cours de l’infection. La persistance des cellules infectées favorise la sélection de souche résistante aux antiviraux. Le développement d’analogues de nucléosides avec des profils de résistance complémentaires et non croisés est à l’origine des combinaisons thérapeutiques. Les combinaisons thérapeutiques d’emblée préviennent l’apparition de résistance à court terme pour les molécules ayant une faible barrière génétique et améliore le contrôle de l’infection. L’intérêt de ces combinaisons d’emblée avec les nouveaux analogues ayant une forte barrière génétique doit être déterminé à long terme. La stratégie d’addition est la règle en cas d’apparition de mutation de résistance. Cette stratégie doit être la plus précoce possible avant l’échappement virologique, notamment en cas de viro-suppression insuffisante. Des essais cliniques sont nécessaires pour déterminer si une stratégie de combinaison d’emblée est préférable à une stratégie d’addition précoce, et si en cas de viro-suppression insuffisante la stratégie d’addition précoce est supérieure, à long terme, au remplacement par une molécule puissante avec une barrière génétique élevée.

Hepatitis B virus (HBV) genomic variability is responsible for the complexity of the viral quasi-species and its evolution during the course of infection. The persistence of infected cells promotes the selection of drug-resistant strains. The development of nucleoside analogs without cross-resistance has provided a rationale for combination therapy. De novo combination, with low genetic barrier drugs, prevents the emergence of resistance in the short-term for drugs with a low genetic barrier and improves the control of infection. Lont-term studies are needed to determine whether de novo combination is beneficial for analogs with a high genetic barrier as well. The add-on strategy is a standard in case of emergence of resistant mutants. This strategy needs to be implemented as early as possible before the virological breakthrough, especially if the viral suppression is sub-optimal. Clinical trials are mandatory in order to assess whether a) de novo combination is better than an early add-on strategy; and b) whether in case of sub-optimal viral suppression, an early add-on strategy is better in the long-term than a switch to a more potent drug with a high genetic barrier.