L'investigation d'une épidémie comporte plusieurs étapes que sont la définition des cas et la confirmation de l'épidémie, la préparation à l'investigation, l'analyse descriptive de l'épidémie, la formulation d'hypothèses et la mise en place de mesures préventives, le suivi et l'évaluation de la mise en place de ces mesures. La description de l'épidémie permet le plus souvent d'énoncer les hypothèses sur les causes de l'épidémie, mais des investigations complémentaires incluant une étude analytique (enquête cas-témoin), une étude microbiologique ou environnementale, sont parfois nécessaires. Des mesures préventives doivent être mises en place très tôt, dès le début de l'investigation : elles comprennent le renforcement des précautions contact et l'application de mesures complémentaires, variables selon le type d'épidémie. En cas de transmission croisée, principal mode de transmission des épidémies observées en réanimation, ces mesures comportent la mise en place de précautions complémentaires contact pour les cas et les patients contact. Une sectorisation (cohorting) des patients et du personnel soignant (avec création d'un secteur « sain », d'un secteur de patients « contact » et d'un secteur de regroupement de cas avec une équipe dédiée au sein de chaque secteur) doit également être mise en oeuvre pour les épidémies liées aux entérocoques résistants aux glycopeptides ou aux entérobactéries sécrétrices de carbapénèmases, dans le but d'améliorer l'efficacité des précautions contact. Un dépistage systématique des patients contact des cas doit également être réalisé. L'investigation et la maîtrise d'une épidémie nosocomiale nécessitent une collaboration multidisciplinaire entre hygiénistes, personnels administratifs, cliniciens, biologistes et épidémiologistes, avec l'appui des organismes de tutelle. Elles impliquent aussi les établissements qui travaillent en réseau avec l'hôpital où se déclare l'épidémie. La participation de l'administration hospitalière est indispensable pour prendre des décisions organisationnelles qui peuvent quelquefois aller à l'encontre de certains objectifs d'activité. Le Centre de coordination de lutte contre les infections nosocomiales (C-CLIN) et l'Agence régionale de santé peuvent apporter une expertise et une aide technique ou matérielle à la maîtrise de l'épidémie.