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Etude prospective de la fréquence des mutations du gène CFTR chez des malades ayant une pancréatite idiopathique - 29/02/08

Doi : GCB-04-2003-27-4-0399-8320-101019-ART7 

Frédérique Maire [1],

Thierry Bienvenu [2],

Angèle Ngukam [2],

Pascal Hammel [1],

Philippe Ruszniewski [1],

Philippe Lévy [1]

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La fréquence des mutations du gène Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR) serait augmentée au cours des pancréatites chroniques idiopathiques. Le but de cette étude prospective monocentrique française était d'évaluer la fréquence des mutations du gène CFTR dans une série homogène de malades ayant une pancréatite idiopathique.

Malades et méthodes

Entre avril 1999 et décembre 2001, tous les malades ayant une pancréatite aiguë récidivante ou chronique d'origine indéterminée étaient étudiés. Une recherche exhaustive d'une cause de pancréatite était faite. Seuls étaient inclus les malades sans cause identifiée et sans signe clinique ou histoire familiale évocateurs de mucoviscidose. Après consentement éclairé, la recherche des 31 mutations du gène CFTR considérées comme les plus fréquentes à travers le monde était faite à l'aide du kit Cystic fibrosis assay . Une analyse complémentaire des exons 9, 10 et 17a par électrophorèse en gradient de gel dénaturant était réalisée dans le but de chercher des variants préalablement identifiés dans des formes frontières de mucoviscidose. Les caractéristiques morphologiques de la pancréatite, l'existence d'un diabète ou d'une insuffisance pancréatique exocrine étaient évaluées en fonction de la présence ou non d'une mutation du gène CFTR.

Résultats

Soixante-quatre malades (41 hommes, 23 femmes), d'âge médian 36 ans (14-68) ayant une pancréatite idiopathique (aiguë récidivante, n = 34 ; chronique, n = 30) étaient inclus. Dix-huit mutations ou variants du gène CFTR étaient détectés chez 16 malades (25 %) : ΔF508 (n = 7), L997F (n = 2), E528E (n = 4), 5T (n = 5). Deux malades étaient hétérozygotes composites. La fréquence observée de la mutation ΔF508 était supérieure à celle attendue dans la population générale (10,9 vs 2,4 % ; P < 0,001). L'âge médian lors du diagnostic de la pancréatite était de 32 ans chez les malades ayant au moins une mutation vs 39 ans chez les malades sans mutation identifiée. La fréquence des mutations du gène CFTR était de 35,5 % chez les malades <= 35 ans et de 15,1 % chez ceux > 35 ans (P = 0,06). L'histoire naturelle de la pancréatite n'était pas modifiée par l'existence d'une mutation.

Conclusion

Un quart de tous les malades et un tiers de ceux de moins de 35 ans ayant une pancréatite idiopathique ont au moins une mutation du gène CFTR. L'existence d'une mutation semble être un facteur de prédisposition à la survenue de la pancréatite à un âge précoce.

Frequency of CFTR gene mutations in idiopathic pancreatitis

Patients and methods

The prevalence of mutations in the Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR) gene in idiopathic chronic pancreatitis has been shown to be increased. The aim of this study was to prospectively analyze the frequency of such mutations in a homogeneous group of patients with idiopathic pancreatitis studied in a French Gastroenterology department.

Between April 1999 and December 2001, all patients with unexplained chronic or recurrent acute pancreatitis were studied. Other causes of pancreatitis were excluded and no patient had personal signs or family history compatible with cystic fibrosis. Following informed written consent, genetic analysis for CFTR was performed using an oligonucleotid ligation assay, on the 31 most frequently known mutations of the CFTR gene. A complementary analysis for variants in exons 9, 10 and 17a, thought to be implicated in atypical cystic fibrosis, was also performed using denaturing gradient gel electrophoresis.

Results

Idiopathic pancreatitis occurred in 64 patients (chronic, n = 30; recurrent acute, n = 34) with a median age of 36 years. Eighteen CFTR mutations or variants were detected in 16 patients (25%): ΔF508 (n = 7), L997F (n = 2), E528E (n = 4), 5T (n = 5). Two patients were compound heterozygous. The frequency of ΔF508 mutations was greater than that of the general population (10.9 vs 2.4%; P<0.001). Pancreatitis was diagnosed at a median age of 32 years in mutation-positive patients compared to 39 in mutation-negative patients. The prevalence of CFTR mutations was 35.5 % in patients <= 35 years against 15.1% in those > 35 years (P = 0.06). The clinical course of pancreatitis (severity and complication rates) was not altered by the presence of a mutation.

Conclusion

One-quarter of all patients and one-third of those <= 35 years with idiopathic pancreatitis have at least one mutation of the CFTR gene. The presence of a CFTR mutation appears to predict the development of pancreatitis at an earlier age.


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