In the last years, new disease proteins and genes have been identified in frontotemporal lobar degeneration (FTLD) and amyotrophic lateral sclerosis (ALS), leading to a dramatic shift in our understanding of the molecular mechanisms underlying both conditions. The vast majority of FTLD and ALS are characterized by the abnormal accumulation of TDP-43, including genetic forms associated with mutations in the genes C9ORF72, GRN, TARDBP and VCP. The overlap in pathology and of genetic factors, particularly C9ORF72 as common cause of ALS and FTLD, provides molecular evidence that both conditions represent a spectrum of diseases sharing similar pathomechanisms. Accumulation of the protein FUS defines another subset of FTLD and ALS. However, here some striking differences have been identified. All members of the FET family (FUS, EWS, TAF15) are co-accumulating with their nuclear import receptor Transportin in FTLD-FUS which is usually not associated with FUS mutations, whilst ALS-FUS is almost always associated with FUS mutations and reveals only FUS aggregates. Together with recent data demonstrating differences in the arginine methylation status of FUS in FTLD-FUS and ALS-FUS, these findings strongly imply at least partially distinct underlying disease mechanisms in these molecular subtypes of ALS and FTLD.

Ces dernières années l’identification de nouvelles anomalies protéiques et génétiques concernant à la fois les dégénérescences lobaires fronto-temporales (DLFT) et la sclérose latérale amyotrophique (SLA) a amené à un changement radical dans notre compréhension des mécanismes moléculaires sous-jacents. La grande majorité des DLFT et des SLA est caractérisée par l’accumulation anormale de TDP-43, y compris les formes génétiques associées aux mutations des gènes C9ORF72, GRN, TARDBP et VCP. Ce recouvrement à la fois neuropathologique et génétique, notamment avec les expansions C9ORF72 comme une cause commune, est une preuve moléculaire que DLFT et SLA appartiennent à un spectre de maladies partageant des mécanismes physiopathologiques similaires. L’accumulation anormale de la protéine FUS définit un autre sous-groupe de DLFT et de SLA. Toutefois, dans ce sous-groupe, des différences significatives ont été identifiées. Dans les cas de DLFT-FUS, qui ne sont habituellement pas associés à des mutations de FUS, toutes les protéines de la famille FET (FUS, EWS, TAF15) sont co-agrégées avec leur récepteur d’import nucléaire (Transportine1). En revanche, dans les cas de SLA-FUS, qui sont quasiment toujours causés par des mutations de FUS, les agrégats sont composés exclusivement de FUS. Ces données, ajoutées aux différences de statut de méthylation (arginine dépendante) de FUS entre DLFT-FUS et SLA-FUS, sont en faveur de mécanismes moléculaires en partie distinctes entre ces deux sous-types particuliers de DLFT et SLA.