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Revue des Maladies Respiratoires
Vol 23, N° 5  - novembre 2006
pp. 458-462
Doi : RMR-11-2006-23-5-0761-8425-101019-20064162
Exploration d'une allergie aux sels de platine
Investigation of allergic reactions to platinum salts
 

F. Touraine [1], J. Sainte Laudy [2], A. Boumediene [2], F. Ndikumwenayo [1], C. Decroisette [1], B. Melloni [1], A. Vergnenegre [1], F. Bonnaud [1]
[1] Service de Pathologie Respiratoire, CHU de Limoges, Limoges, France.
[2] Service de Immunologie, CHU de Limoges, Limoges, France.

Tirés à part : A. Vergnenègre [1]

[1] SIME, Hôpital du Cluzeau, 23, avenue D. Larrey, 87042 Limoges Cedex.

alain.vergnenegre@chu-limonges.fr

Résumé
Introduction

Nous rapportons 2 cas survenus en 2004 alors que les patients étaient traités pour un mésothéliome pleural par l'association cisplatine ou carboplatine – pemetrexed. Le bilan allergologique par tests cutanés et cytométrie de flux confirme le diagnostic clinique dans les deux cas.

Observations

Cas n°1 : un homme de 62 ans développe après 12 cures, associant cisplatine pemetrexed, une réaction de type allergique en 5 minutes après la perfusion de cisplatine. Le traitement est alors stoppé définitivement. Cas n°2 : un homme de 66 ans développe après 7 cures, associant cisplatine pemetrexed, une réaction anaphylactique, dans les premières minutes de la perfusion de cisplatine. Il reçoit par la suite pemetrexed seul sans problème. En août 2004, il est prescrit carboplatine-pemetrexed. Nouvelle réaction associant urticaire, prurit, douleurs abdominales. Le pemetrexed a été ensuite repris sans problème.

Conclusion

L'hypersensibilité aux sels de platine apparaît en général après de nombreuses cures. Tests cutanés et cytométrie de flux sont concordants, fiables et de réalisation facile.

Abstract
Investigation of allergic reactions to platinum salts
Introduction

We report two cases occurring in 2004 of patients being treated for pleural mesothelioma with a combination of cisplatin or carboplatin and pemetrexed. Investigation by skin tests and flow cytometry confirmed the clinical diagnosis in both cases.

Case reports

Case 1: a man of 62 developed, after 12 courses of cisplatin-pemetrexed, an anaphylactic reaction 5 minutes after the infusion of cisplatin. Treatment was withdrawn permanently. Case 2: a man of 66 developed, after 7 courses of cisplatin-pemetrexed, an anaphylactic reaction within the first minute of the infusion of cisplatin. Subsequently, in March 2004, he received pemetrexed alone without any problems. In August 2004 he was prescribed carboplatin-pemetrexed. Within 5 minutes he developed urticaria, pruritus and abdominal pain. He was treated later with pemetrexed alone with no problems.

Conclusion

Hypersensitivity to platinum salts usually occurs after several courses of treatment. Skin tests and flow cytometry are a simple, concordant, and reliable way of confirming the diagnosis.


Mots clés : Carboplatine , Réaction d'hypersensibilité , Désensibilisation , Cytométrie de flux

Keywords: Carboplatin , Hypersensitivity reaction , Hyposensitisation , Flow cytometry


Introduction

L'allergie aux sels de platine a vu sa fréquence augmenter ces dernières années et les réactions d'hypersensibilité avec cette classe d'antimitotique peuvent être graves [1]. Leur survenue marque une étape importante dans la prise en charge avec, en général, abandon définitif des sels de platine. Nous rapportons deux cas d'allergie chez des patients traités pour mésothéliome pleural par l'association sel de platine-pemetrexed.

Observations
Cas n°1

Monsieur Ren, 63 ans, sans antécédent allergologique est traité pour un mésothéliome pleural à partir de décembre 2003. Il reçoit d'abord 3 cures de cisplatine (80 mg/m2 soit 120 mg) et pemetrexed (500 mg/m2 soit 900 mg). Ces doses sont diminuées à partir de la 3e cure pour une mauvaise tolérance digestive (cisplatine 100 mg et pemetrexed 700 mg).

À la 11e cure, il se plaint d'une réaction cutanée minime au tout début de la perfusion de cisplatine. Celle-ci est stoppée puis reprise après une demi-heure sans problème.

À la cure suivante, la réaction apparaît brutalement dans les 5 minutes qui suivent le début de la perfusion de cisplatine associant prurit palmo-plantaire, érythème diffus, nausées, sensation de malaise mais pas de chute de tension artérielle. La régression est rapide en une demi-heure après arrêt immédiat de la perfusion et Methylprednisolone 120 mg IV. Le traitement est alors stoppé et la chimiothérapie définitivement interrompue à partir de l'automne 2004 du fait d'une progression de l'affection néoplasique.

Monsieur Ren décède en mars 2005.

Le bilan allergologie réalisé trois mois après la dernière cure

Il comprend : tests cutanés en prick test négatif pour latex, IDR au cisplatine positive à la concentration de 0,01 mg/ml (papule 12 mm, érythème 35 mm et prurit). IDR au Mannitol 10 % : négatif. IDR Vit B12 : négatif. Le test d'activation des basophiles par cytométrie en flux (TAB, technique IgE/CD63) montre une réactivité des basophiles testés vis-à-vis du contrôle positif anti IgE (40 %) et une activation significative (baisse de la fluorescence moyenne des basophiles marqués par un anti IgE FITC ou MIF IgE) pour les trois concentrations de cisplatine testées (100, 20, 4 µg/ml) et un résultat négatif en présence de Mannitol. Un témoin testé en parallèle est négatif pour les deux molécules.

Cas n°2

Monsieur Ham, 66 ans est traité pour un mésothéliome pleural à partir de janvier 2003. Il n'a pas d'antécédent allergologique. Entre janvier et juin 2003, il reçoit 6 cures de cisplatine (150 mg) – Gemcitabine (1 600 mg) sans problème. Puis entre août 2003 et février 2004, il reçoit l'association cisplatine 150 mg et pemetrexed 900 mg. À la 7e et dernière cure, il présente une réaction anaphylactique après cisplatine (urticaire diffuse, oppression thoracique, désaturation à 89 %). L'évolution est rapidement bonne sous methylprednisolone et dexchlorpheniramine 5 mg. En mars 2004, il reçoit une cure de pemetrexed seul sans problème. En août 2004, la chimiothérapie est reprise avec carboplatine (400 mg) et pemetrexed (900 mg). Une urticaire diffuse avec prurit palmo-plantaire, douleur épigastrique apparaît dans le quart d'heure qui suit le début de la perfusion de carboplatine (trois quarts d'heure après la perfusion de pemetrexed). Les sels de platine sont définitivement stoppés et ce patient recevra sans problème pemetrexed entre septembre et décembre 2004. Monsieur Ham décède en juin 2005.

Bilan allergologique 2 mois après le 2e accident

Il comprend :prick test positif pour cisplatine à la concentration de 0,25 mg/ml (papule 6 mm pour un témoin positif à 5 mm et témoin négatif à 0 mm) IDR Mannitol 10 % négative. IDR Vit B12 : négative. Le test d'activation des basophiles montre une réactivité normale des basophiles testés vis-à-vis du contrôle anti IgE (64 %) et une activation majeure (expression du CD63 et baisse du MIF IgE) en présence des trois mêmes concentrations de cisplatine. Un contrôle testé en parallèle dans les mêmes conditions est négatif.

Discussion

Le rôle du sel de platine dans ces réactions allergiques paraît être confirmé cliniquement et par le bilan allergologique. Un des excipients du cisplatine est le Mannitol. Les IDR à cette molécule sont négatives pour nos deux patients, ce qui est en faveur du rôle du principe actif. Le pemetrexed ne semble pas être en cause dans ces réactions pour deux raisons : les signes apparaissent pendant la perfusion de sel de platine et le pemetrexed a été repris sans problème dans le cas n°2. Récemment, un générique du carboplatine a été à l'origine de réactions similaires [2].

Plusieurs publications signalent cette allergie. Elle n'est pas rare puisque diagnostiquée avec une fréquence de 12 % chez 205 patientes traitées pour des cancers gynécologiques [3]. Elle se manifeste habituellement après plusieurs injections [1 et 3].

Il n'y a pas de consensus sur les concentrations préconisées pour les tests cutanés avec le carboplatine : pour certains [4] les pricks tests doivent être réalisés à 0,1 mg/ml et les IDR de 0,001 à 1 mg/ml. D'autres auteurs [5] réalisent les pricks tests à la concentration de 10 mg/ml et les IDR de 1 à 10 mg/ml si le prick est négatif. Des tests cutanés à visée prédictive [6] ont été réalisés chez 126 patientes atteintes de cancer gynécologique, après six cures de chimiothérapie avec cisplatine ou carboplatine : le bilan consistait en une IDR de la solution de carboplatine préparée pour l'injection, une demi-heure avant chaque chimiothérapie. Sur 717 tests pratiqués entre 1998 et 2003, 668 étaient considérés comme négatifs. Il y eut 10 faux négatifs (soit 1,5 %) mais chez ces patients les réactions ne furent pas graves. Parmi les 39 femmes qui ont eu des tests positifs, 32 ne reçurent pas par la suite de carboplatine et sur les 7 qui reprirent la chimiothérapie, 6 firent une réaction sans gravité après nouvelle chimiothérapie par carboplatine. Les auteurs concluent entre autre que la valeur prédictive négative de ce test est bonne.

Le test d'activation des basophiles par cytométrie de flux est une technique d'exploration allergologique récente et fiable pour l'allergie alimentaire, l'allergie aux venins d'hyménoptères et le latex [7]. Dans le domaine de l'allergie médicamenteuse, elle semble surtout intéressante en cas de réaction franche d'hypersensibilité immédiate et pour certaines molécules (β lactamines, curares) [8].

La méthode utilisée correspond à la méthode Flow-cast (Buhlmann). Un minimum de 500 basophiles doivent être comptés et les résultats sont exprimés en pourcentages de basophiles IgE++/CD63+ (seuil de positivité de 5 %). Déduction faite de la stimulation spontanée, le seuil de positivité est de 5 % et un témoin positif > 15 % permet de valider le test. Les résultats sont également exprimés en index impliquant les valeurs de la moyenne de fluorescence des cellules IgE positives (MIF-IgE) et le pourcentage d'expression du CD63.

Après sélection des basophiles situés, chez l'homme, dans la région lymphocytaire (A), les cellules anti-IgE FITC +++ (> 95 % de basophiles) sont séparées (région E) (fig. 1). Les deux paramètres % CD et MIF-IgE sont déduits du dernier graphe. Le premier patient ne montre pas d'expression significative du CD63 (≪ 5 %) mais montre une baisse du MIF-IgE conduisant à des index de 47 et 37. Les contrôles anti-IgE et fMLP sont corrects (> 15 %). Le deuxième patient montre à la fois une expression positive de CD63 (26 et 32 % pour les deux concentrations de l'allergène testé) et une baisse du MIF-IgE conduisant à des index très élevés (13 200 et 10 800). Les contrôles anti-IgE et fMLP sont corrects (> 15%). Deux contrôles testés en parallèle montrent une expression négative du CD63 (≪ 5%) et une absence de baisse du MIF-IgE conduisant à des index respectivement de 2,5 et 3 et 1,7 et 2,2. Ces valeurs sont conformes au seuil de positivité de 12 fixé pour l'index pour d'autres molécules (curares, béta-lactamines et AINS). Nous n'avons pas retrouvé l'utilisation de cette technique dans l'exploration d'une réaction aux sels de platine. Dans ces deux observations, les résultats sont franchement positifs et en accord avec les tests cutanés. Cette technique pourrait être utilisée en cas de test cutané douteux ou positif afin de permettre un meilleur diagnostic, l'association des deux paramètres d'activation (CD63 et MIF-IgE) ayant conduit à une nette augmentation de sensibilité à spécificité constante [9].

L'aspect clinique, les résultats des tests cutanés et biologiques sont en faveur d'un mécanisme IgE dépendant. Le facteur principal est le nombre élevé de chimiothérapies.

L'accoutumance avec le carboplatine est possible. Elle a déjà été tentée avec succès [5]. Différents protocoles ont été proposés. Elle n'est tout de même pas sans risque [1]. Dans l'étude de Confino-Cohen et coll. [10], sur 8 ans, 20 patients diagnostiqués allergiques au carboplatine, ont pu être de nouveau traités avec cette molécule (80 séances au total) avec un protocole sur une durée de 6 heures. Une seule patiente a présenté une urticaire. La prémédication comportait Dexamethasone. Pour d'autres protocoles, le traitement préventif d'une réaction allergique est plus important (Anti H1, Anti H2, corticoïde, anti-leucotriène).

Conclusion

L'hypersensibilité immédiate aux sels de platine est rare en milieu pneumologique. Elle est vraisemblablement IgEmédiée bien qu'il n'existe pas de preuve. Elle apparaît en général après de nombreuses cures. Le bilan par tests cutanés et cytométrie de flux paraît fiable à condition de n'être pas réalisé trop tardivement (idéalement aux alentours de 2-3 mois après l'accident). La valeur prédictive des tests cutanés bien qu'imparfaite, paraît intéressante surtout si le résultat est négatif. Dans certains cas, l'accoutumance au carboplatine peut et doit être discutée.

Références

[1]
Dizon D, Sabbatini P, Aghajanian C, Hensley M, Spriggs D : Analysis of patients with epithelial ovarian cancer or fallopian tube carcinoma retrated with cisplatin after the development of a carboplatin allergy. Gynecol oncol 2002 ; 84 : 378-82.
[2]
Gernez Y, Barlesi F, Astoul P, Magnan A : Hypersensibilité au carbo-platine : un rôle pour les génériques ? Rev Mal Respir 2006 ; 23 : 269-72.
[3]
Markman M, Kennedy A, Webster K, Elson P, Peterson G, Kulp B, Belinson J : Clinical features of hypersensitivity reactions to carbo-platin. J Clin oncol 1999 ; 17 : 1141-5.
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Vervloet D, Pradal M, Castelain M : Drug allergy. Pharmacia-Upjohn 1999 : 137-40.
[5]
Lee CN, Matulonis UA, Castells M : Rapid inpatient/outpatient desensitization for chemotherapy hypersensitivity : standard protocol in 57 patients for 255 courses. Gynecol Oncol 2005 ; 99 : 393-9.
[6]
Markman M, Zanotti K, Peterson G, Kulp B, Webster K, Belinson J : Expanded experience with an intradermal skin test to predict for the presence or absence of carboplatin hypersensitivity. J Clin Oncol 2003 ; 21 : 4611-4.
[7]
Sainte Laudy J, Sabbah A, Drouet TM, Lauret MG, Loiry M : Diagnostic of venom allergy by flow cytometry. Correlation with clinical history, skin tests, specific IgE, histamine ans leukotriene C4 release. Clin Exp Allergy 2000 ; 30 : 1166-71.
[8]
Sudheer PS, Hall JE, Read GF, Rowbottom AW, Williams PE : Flow cytometric investigation of peri anaesthetic anaphylaxis using CD63 and CD203c. Anaesthesia 2005 ; 60 : 251-6.
[9]
Sainte Laudy J, Boumediene A, Touraine F, Orsel I and Cogné M : Analysis of IgE down regulation induced by basophil activation. Application to the diagnosis of muscle relaxant allergic hypersensiti-vity by flow cytométrie. Inflamm Res 2006 ; 55 : S21-S22.
Confino-Cohen R, Fishman A, Altaras M, Goldberg A : Successful carboplatin desensitization in patients with proven carboplatin allergy. Cancer 2005 ; 104 : 640-3.




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