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Revue des Maladies Respiratoires
Vol 20, N° 6-C1  - décembre 2003
pp. 844-846
Doi : RMR-12-2003-20-6-0761-8425-101019-ART6
La réparation de l'épithélium alvéolaire : un enjeu important en pathologie respiratoire
Alveolar epithelium repair: a clinically relevant challenge for respiratory medicine
 

A. Clément [1], A. Henrion-Caude [1]
[1]  Service de Pneumologie Pédiatrique — INSERM E213, Hôpital Armand Trousseau, Paris, France.

Tirés à part : A. Clément [1]

[1]  Service de Pneumologie Pédiatrique — INSERM E213, Hôpital Armand Trousseau, 26, avenue du Dr A. Netter, 75571 Paris Cedex 12, France.

A la suite d'une agression pulmonaire de quelque nature que ce soit, des lésions de la structure alvéolaire sont rapidement induites. Pour permettre une restauration de l'intégrité tissulaire et une récupération optimale de la fonction pulmonaire, un processus de réparation adapté doit être efficacement initié. Tout délai dans la mise en place de ce processus va favoriser la prolifération des fibroblastes sous-jacents et le dépôt de composants de la matrice extra-cellulaire, avec pour conséquence des lésions de remodelage associées à un dysfonctionnement du système respiratoire [1] [2].

La première étape de la réponse tissulaire à la suite d'une agression est l'initiation d'une réponse inflammatoire avec la libération de cytokines pro-inflammatoires précoces, en particulier l'interleukine (IL)-1 et le Tumor necrosis factor (TNF)-α. Cette production est associée à une augmentation de l'expression des molécules d'adhésion et à la sécrétion de facteurs chimiotactiques permettant le recrutement intra-alvéolaire de cellules immuno-inflammatoires dont les neutrophiles. Les neutrophiles présents localement vont libérer un certain nombre de médiateurs tels que des radicaux libres, des dérivés de l'acide arachidonique, des enzymes protéolytiques et des cytokines. Si la production de ces médiateurs est inadaptée, l'instauration d'un véritable cercle vicieux est enclenchée conduisant à une pérennisation des processus lésionnels, et en conséquence à une altération de l'intégrité de la surface épithéliale alvéolaire. Les mécanismes actuels impliqués dans le maintien de la population de neutrophiles à l'intérieur des espaces alvéolaires restent mal compris. Ils pourraient faire intervenir une altération de la voie d'activation de l'apoptose des neutrophiles ainsi qu'une production exagérée de substances chimiotactiques favorisant leur recrutement local.

Les résultats des travaux portant sur les lésions alvéolaires associées aux pathologies interstitielles de causes variées mettent en avant le rôle clé du processus de régénération de l'épithélium alvéolaire [1] [2]. L'hypothèse retenue actuellement pour le développement des lésions de fibrose n'est pas tant l'importance de l'inflammation locale, mais plutôt l'altération du processus de ré-épithélialisation avec ses conséquences sur le remodelage tissulaire. Un facteur important dans le maintien de l'intégrité épithéliale est le Transforming growth factor (TGF)-ß dont le niveau d'expression est soumis à un contrôle complexe. Dans la fibrose pulmonaire, une augmentation de l'expression du TGF-ß a été documentée sur des coupes tissulaires provenant de patients par techniques d'immunohistochimie, avec une localisation préférentielle au niveau de l'épithélium.

Les connaissances acquises au cours de ces dernières années ont permis d'identifier nombre de molécules impliquées dans la cascade d'événements intervenant dans les différentes étapes de réparation alvéolaire, ou capables de favoriser le processus de ré-épithélialisaion [3] [4]. L'article de Stern et coll. publié dans ce numéro met l'accent sur deux de ces molécules, le Kératinocyte growth factor (KGF) et l' Hepatocyte growth factor (HGF) [5] [6]. Les auteurs reprennent les divers éléments de la littérature qui documentent l'action mitogénique de ces facteurs sur les cellules épithéliales alvéolaires de type 2. Différents modèles de cellules épithéliales de type 2 ont été utilisés pour montrer que KGF et HGF pouvaient dans certaines conditions expérimentales stimuler la synthèse d'ADN. Cependant les effets de ces molécules sur les acteurs principaux du cycle cellulaire et en conséquence sur la progression vers la phase de mitose restent mal établis [4] [7]. Le recours aux modèles animaux a permis de fournir des informations complémentaires importantes en montrant chez le rat normal la formation d'une hyperplasie de l'épithélium alvéolaire avec augmentation des cellules épithéliales de type 2, après injection intra-trachéale ou intra-péritonéale de KGF. Le problème qui reste néanmoins posé est la signification de cette hyperplasie et son devenir en situation physiologique, puisque l'expérience était réalisée sur de courtes périodes chez des animaux non soumis à une agression. En effet, un épithélium alvéolaire ne peut demeurer hyperplasique sans conséquence sur la fonction du poumon distal. On imagine donc la mise en place d'un système de renouvellement des cellules épithéliales avec apoptose de certaines d'entre elles, et/ou transdifférenciation de cellules épithéliales de type 2 en cellules épithéliales de type 1. L'hypothèse d'une transdifférenciation possible des cellules de type 2 en type 1 a été fortement suggérée à la suite, en particulier, des travaux expérimentaux princeps d'Adamson et coll. [8]. Elle est régulièrement reprise dans les nombreux articles qui s'intéressent à la réparation alvéolaire comme un fait démontré et bien établi. Cependant, les outils cellulaires et moléculaires développés depuis restent insuffisants. Des marqueurs de cellules de type 2 et de cellules de type 1 ont certes été identifiés, mais à ce jour ils ne permettent que d'établir l'existence d'un phénotype cellulaire transitionnel et laissent d'actualité l'interrogation sur l'origine des cellules souches de l'épithélium alvéolaire.

Les résultats rapportés par Stern et coll. [9]s'intègrent parfaitement dans la problématique actuelle de la réparation de l'épithélium alvéolaire [9]. Les données sur les taux respectifs de KGF et de HGF dans les lavages bronchoalvéolaires (LBA) de sujets contrôles et de sujets ventilés présentant ou non un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) sont intéressantes. Elles indiquent, en particulier, une mortalité augmentée chez les patients ayant les concentrations les plus élevées de KGF et de HGF dans les liquides de LBA. Plusieurs hypothèses sont discutées par les auteurs, en particulier une production accrue de ces facteurs qui surviendrait trop tardivement par rapport au début de l'agression pulmonaire. Cette hypothèse s'appuie sur les résultats de données animales qui ont montré un effet de prévention de KGF sur les processus lésionnels alvéolaires lorsque l'administration du facteur de croissance était effectuée avant exposition à l'agent agresseur. Pour HGF, un effet bénéfique un peu plus retardé aurait été documenté. Comme toujours, les modèles expérimentaux permettent uniquement de fournir une réponse limitée à une réalité biologique complexe. La production accrue de KGF et d'HGF rapportée par Stern et coll. [9]pourrait intervenir, non pas en favorisant la restauration de la barrière épithéliale alvéolaire, mais au contraire en accélérant l'évolution du processus lésionnel et en empêchant la mise en place d'une ré-épithélialisation adaptée. Au niveau du poumon comme au niveau d'autres organes, un équilibre subtil dans la production des différents facteurs de croissance est requis pour une régénération tissulaire optimale.

Cet équilibre est soumis à des régulations complexes, et est contrôlé entre autres par les médiateurs pro-inflammatoires comme l'IL-1 et le TNF-α, et le TGF-ß. Les facteurs de croissance exercent, de plus, par les interactions multiples qu'ils génèrent entre les différentes voies de signalisation intra-cellulaires des actions variées. Ainsi pour le KGF et HGF, une expression accrue peut certes favoriser un effet mitogènique, mais également un effet non mitogènique incluant l'adhérence cellulaire et la migration.

Stern et coll. [9]soulèvent la question des cellules impliquées dans la production d'HGF. Ils rapportent les résultats de travaux qu'ils ont menés, et qui indiquent que les neutrophiles pouvaient être une source de HGF [9]. Il existerait en effet dans ce type cellulaire un stock mobilisable d'HGF, et donc rapidement disponible en situation d'agression. Ils ont, par ailleurs, observé une corrélation entre le nombre de neutrophiles et la concentration en HGF dans le LBA de patients ventilés. Si, effectivement les neutrophiles sont les cellules de l'espace alvéolaire principalement responsables de la production de HGF, on comprend parfaitement la corrélation rapportée. Cependant, on ne peut conclure que le neutrophile joue un rôle favorable au cours des agressions alvéolaires aiguës ou chroniques, en ciblant sa capacité à produire HGF. Là encore, la quantité de HGF requise est à intégrer dans l'équilibre complexe de production des facteurs de croissance ayant démontré une action mitogénique sur les cellules épithéliales alvéolaires.

Sur un plan médical, des projets d'utilisation thérapeutique de KGF ou de HGF sont discutés pour le traitement des lésions alvéolaires aiguës ou chroniques chez l'homme. Les résultats rapportés par Stern et coll. sont importants car ils incitent à une réflexion de prudence sur l'intérêt d'utiliser ces molécules [9]. Clairement, d'autres études cliniques sont nécessaires pour préciser les niveaux d'expression de KGF et de HGF dans différentes situations pathologiques et pour éventuellement permettre d'identifier les atteintes alvéolaires qui pourraient bénéficier d'un apport de facteurs de croissance pour permettre une réparation pulmonaire optimale.

Références

[1]
Selman M, King TE, Pardo A : Idiopathic pulmonary fibrosis : prevailing and evolving hypotheses about its pathogenesis and implications for therapy. Ann Intern Med 2001 ; 134 : 136-51.
[2]
Sime PJ, O'Reilly KM : Fibrosis of the lung and other tissues : new concepts in pathogenesis and treatment. Clin Immunol 2001 ; 99 : 308-19.
[3]
Nabeyrat E, Corroyer S, Cazals V, Besnard V, Bourbon J, Clement A : Retinoic acid protects against hyperoxia mediated cell cycle arrest of lung alveolar epithelial cells by preserving late G1 cyclin activity. Am J Respir Cell Mol Biol 2001 ; 25 : 507-14.
[4]
Allen JT, Spiteri MA : Growth factors in idiopathic pulmonary fibrosis : relative roles. Respir Res 2002 ; 3 : 13-5.
[5]
Barazzone C, Donati Y, Rochat A, Vesin C, Kan CD, Pache JC, Piguet PF : Keratinocyte growth factor protects alveolar epithelium and endothelium from oxygen induced injury in mice. Am J Pathol 1999 ; 154 : 1479-87.
[6]
Ware L, Matthay M : Keratinocyte and hepatocyte growth factors in the lung : roles in lung development, inflammation and repair. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2002 ; 282 : L924-940.
[7]
Vermeulen K, Van Bockstaele D, Berneman Z : The cell cycle : a review of regulation, deregulation and therapeutic tagets in cancer. Cell Prolif 2003 ; 36 : 131-49.
[8]
Adamson I, Bbowden D : Type 2 cell as progenitor of alveolar epithelial regeneration : cytodynamic study in mice after exposure to oxygen. Lab Invest 1974 ; 30 : 15-23.
[9]
Stern JB, Jaffré S, Dehoux M, Crestani B : Keratinocyte growth factor et Hepatocyte growth factor : rôles dans la réparation épithéliale alvéolaire. Rev Mal Respir 2003 ; 20 : 896-903.




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