revues des maladies respiratoires - Organe officiel de la Société de Pneumologie de Langue Française (SPLF)

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Revue des Maladies Respiratoires
Vol 24, N° 8  - octobre 2007
pp. 1013-1023
Doi : RMRF-10-2007-24-8-0761-8425-101019-200520000
Aérosols : présent et futur
 

G. Reychler [1], J.F. Dessanges [2], L. Vecellio [3]
[1]  Service de Médecine Physique et Réadaptation et Centre de Référence pour la mucoviscidose, Cliniques Universitaires St-Luc (UCL), Bruxelles, Belgique.
[2]  Laboratoire de Physiologie-Explorations Fonctionnelles Respiratoires, CHU Cochin, AP-HP, Université Paris V, Paris, France.
[3]  Inserm U618, IFR 135, Université François Rabelais, Faculté de Médecine, Tours, France.

Tirés à part : L. Vecellio [1]

[1] Inserm U618, Équipe Aérosols et cancer bronchopulmonaire, Faculté de Médecine, 37032 Tours Cedex.

vecellio@med.univ-tours.fr

Résumé
Introduction

Les aérosols, ces particules considérées au début comme « magique » nous livrent peu à peu leurs secrets.

État des connaissances

Depuis quelques années, les études sur le sujet ne cessent de s'accroître et les entreprises redoublent d'effort pour lever le verrou technologique qu'est la transformation d'un médicament sous la forme d'un aérosol optimal. Récemment, de nouveaux systèmes ont fait leur apparition sur le marché. Les nébuliseurs à tamis ont permis de réduire la durée des séances d'inhalation, les aérosols doseurs pressurisés ont modifié leur formulation pour améliorer l'efficacité du dépôt du médicament et les systèmes de poudre fonctionnent avec des débits inspiratoires de moins en moins élevés.

Perspectives et conclusion

Dans un futur proche, de nouveaux systèmes aux technologies plus ou moins sophistiquées devraient apparaître sur le marché.

Abstract
Aerosol: present and future
Introduction

Aerosols, these particles considered initially like "magic", are slowly delivering their secrets.

State of art

For several years studies on the subject have increased and companies have maximised their efforts to improve the technology for transforming drugs into the optimal aerosol. Recently new systems have appeared on the market. Mesh nebulisers can reduce the inhalation time, metered dose inhalers have modified their formulations to improve the efficiency of drug deposition and dry powder inhalers require lower inspiratory flows.

Perspectives/Conclusions

In the near future new systems using technologies of greater or lesser sophistication should appear on the market.


Mots clés : Aérosols , Poudre , Nébuliseur , Inhalation

Keywords: Aerosols , Powder , Nebuliser , Inhalation


Introduction

L'aérosolthérapie connaît depuis quelques années une forte expansion. Le poumon ne devient plus seulement un organe à traiter mais aussi une porte d'entrée pour les médicaments à visée systémique. Cette montée en puissance de l'aérosolthérapie est non seulement due aux avancées dans le domaine des médicaments mais aussi aux avancées technologiques en matière de générateurs d'aérosols. La levée du verrou technologique pour administrer la totalité de la dose dans les poumons du patient est un véritable challenge pour les entreprises. L'objectif étant de produire tout le médicament sous la forme de particules avec une taille optimale pour un dépôt pulmonaire maximal.

Trois grands types de générateurs d'aérosol sont actuellement commercialisés. Les aérosols doseurs de liquide avec gaz propulseurs (pMDI ou pressurised Metered Dose Inhaler) et les inhalateurs de poudre sèche (IPS) sont des systèmes qui délivrent des bouffées d'aérosol calibrées. Le médicament est généralement conditionné avec le dispositif et le système est portable. Les nébuliseurs sont différents car ils délivrent des quantités importantes de médicament. Ils sont physiquement dissociés du médicament ; une préparation préalable est nécessaire avant chaque séance d'inhalation.

• Il existe trois grands types de générateurs d'aérosol, les aérosols doseurs de liquide avec gaz propulseurs, les inhalateurs de poudre sèche et les nébuliseurs.

Les nébuliseurs

Le principe de la nébulisation est la conversion d'une solution en une suspension de particules de taille appropriée au dépôt pulmonaire et chargée en substances médicamenteuses.

Si la nébulisation existe depuis plus de 4 000 ans, le premier nébuliseur fit son apparition sur le marché en 1829 et le mot « nébuliseur » fut ajouté à l'Oxford Dictionnary en 1872. Depuis, en fonction des connaissances, des avancées technologiques et des besoins des patients, les nébuliseurs ont considérablement évolué. Une bonne connaissance des nombreux modèles de nébuliseurs disponibles est nécessaire afin de proposer l'appareil le plus adapté à la situation (âge du patient, domicile ou hospitalisation, patient en situation aiguë ou chronique, en ventilation...). La facilité d'utilisation, la durée de nébulisation, le débit de sortie, la taille des particules, la dose émise et les possibilités d'entretien interviennent lors de ce choix. Une norme européenne créée en 2001 permet de connaître et de comparer les caractéristiques et les performances des nébuliseurs commercialisés [1]. La localisation du dépôt dépend des propriétés aérodynamiques des particules émises [2] et peut présenter des variations d'un appareil à l'autre [3]. Si la relation avérée entre les résultats in vitro et le dépôt pulmonaire est complexe, elle permet de prédire l'efficacité thérapeutique liée au nébuliseur [4]. Les propriétés aérodynamiques sont caractérisées par le MMAD ou diamètre aérodynamique massique médian et la fraction de fines particules. Le MMAD est le diamètre aérodynamique qui divise la masse médicamenteuse en deux moitiés également réparties de part et d'autre de celui-ci et la fraction de fines particules représente le pourcentage de particules comprises entre 1 et 5 µm, tailles adaptées à un dépôt pulmonaire [5]. Outre les propriétés aérodynamiques des particules, les paramètres anatomophysiologiques du patient et de nombreux aspects pratiques (schéma respiratoire, interface, volume de remplissage du nébuliseur, type de médication, ...) déterminent l'efficacité de la nébulisation.

Actuellement, trois familles de nébuliseurs, chacune avec leurs spécificités, existent sur le marché, à savoir les nébuliseurs pneumatiques, les nébuliseurs ultrasoniques et les nébuliseurs à tamis (« mesh nebulizer »). Les nouveautés récentes en ce qui concerne la nébulisation ont majoritairement porté sur cette dernière famille.

• Pour choisir un nébuliseur, on se fonde sur la facilité d'utilisation, la durée de nébulisation, le débit de sortie, la taille des particules, la dose émise et les possibilités d'entretien.

• La localisation du dépôt dépend des propriétés aérodynamiques des particules émises qui sont caractérisées par le MMAD ou diamètre aérodynamique massique médian et la fraction de fines particules.

• On dispose de nébuliseurs pneumatiques, de nébuliseurs ultrasoniques et de nébuliseurs à tamis.

Les nébuliseurs pneumatiques

Ce sont les modèles les plus anciens. Ils sont composés d'un compresseur et d'un nébuliseur dont la combinaison est indissociable. En effet, chaque nébuliseur nécessite une pression déterminée pour générer les particules de taille optimale [6]. Il est dès lors nécessaire que le compresseur produise cette pression et une vérification de cette adéquation est utile lors du renouvellement du nébuliseur.

Le principe de fonctionnement de ces nébuliseurs repose sur la loi de Bernoulli. Une source d'air comprimé sous quelque forme que ce soit produit un flux gazeux. L'air comprimé est accéléré par la structure du nébuliseur, ce qui diminue la pression latérale, entraînant le liquide contenu dans le collecteur (fig. 1). La dépression entraîne le liquide contenu dans le collecteur du nébuliseur, donnant naissance à une première génération de particules dont la taille est inadaptée au dépôt pulmonaire (diamètre compris entre 40 et 60 µm). Ensuite, ces particules vont s'impacter sur un bouclier produisant une seconde génération de particules dont la majorité de taille comprise entre 1 et 5 µm permettant leur pénétration dans l'arbre bronchique. Les plus grosses particules retombent dans le collecteur et retournent dans le circuit tandis que les plus petites (de taille inférieure à 0,5 µm) restent en suspension.

Les nébuliseurs pneumatiques sont de trois types (fig. 2)

  • à débit constant : le débit médicamenteux est constant pendant tout le cycle respiratoire impliquant une grande perte lors de la phase expiratoire du cycle ;
  • à effet Venturi : une entrée d'air au niveau du collecteur permet d'augmenter le débit médicamenteux pendant la phase inspiratoire, de réduire les pertes lors de l'expiration et de diminuer la durée de nébulisation. Le bénéfice des nébuliseurs à effet Venturi est dépendant du débit inspiratoire du patient qui doit être supérieur à celui du nébuliseur ;
  • dosimétrique : le débit médicamenteux est interrompu pendant la phase expiratoire, limitant les pertes médicamenteuses, mais au prix d'une durée de nébulisation allongée par rapport au type précédent.

Exceptée l'apparition de nébuliseurs toujours un peu plus performants (ex : Pari LC Sprint®), les études récentes pour cette famille de nébuliseurs concernent les nébuliseurs dosimétriques pour lesquels la génération de l'aérosol se passe uniquement pendant la phase inspiratoire (ex : AeroEclipse®). L'AKITA® est un système pneumatique muni d'un système d'autorégulation. Un débit et un volume inspiratoire optimaux sont déterminés par l'appareil en fonction de la capacité inspiratoire du patient. Ce dernier est guidé électroniquement dans le schéma respiratoire à adopter. Cette adéquation entre la fonction respiratoire du patient, le schéma respiratoire optimal à la délivrance médicamenteuse par voie inhalée et l'administration médicamenteuse améliore le dépôt pulmonaire et le dépôt périphérique, et réduit la durée de la nébulisation par rapport aux nébuliseurs dosimétriques délivrant un bolus médicamenteux dès le déclenchement de chaque inspiration (Halolite®, Prodose®) [7]. Bien que cette adéquation puisse en théorie être obtenue par un contrôle manuel de la délivrance médicamenteuse par le patient, cela s'avère en pratique difficile, même pour des patients ayant une bonne expérience de la nébulisation (exemple : mucoviscidose) [8].

Les nébuliseurs ultrasoniques

Les nébuliseurs ultrasoniques utilisent pour générer l'aérosol la vibration à haute fréquence d'un cristal de quartz piézo-électrique dont la propriété est de transformer une énergie électrique en une énergie mécanique et inversement. Les ondes acoustiques produites par la vibration du quartz piézo-électrique sont transmises à la solution médicamenteuse soit directement, soit indirectement par l'intermédiaire d'un liquide de refroidissement (fig. 3). Le rôle de ce dernier est d'éviter le réchauffement de la solution lié au contact direct du quartz. De la surface de la solution, une fontaine va se former par cavitation comprenant les particules à inhaler. Les plus grosses particules retombent dans la solution et les plus petites, restées en suspension, sont inhalées par le patient lors de l'inspiration. Certains modèles sont équipés d'un ventilateur qui, par le débit d'air produit, entraîne les particules vers le patient.

Ces nébuliseurs sont silencieux (excepté en cas de présence d'un ventilateur) et produisent un haut-débit médicamenteux sans perte médicamenteuse pendant la phase expiratoire. Le temps de nébulisation en est réduit mais globalement le MMAD est supérieur à celui des nébuliseurs pneumatiques. De plus, les suspensions et les solutions très visqueuses ou avec une grande tension de surface ne peuvent être administrées par ce type de nébuliseur [9]. Le coût élevé et la contamination potentielle liée entre autre au liquide de refroidissement sont deux inconvénients dont il faut tenir compte.

Les nébuliseurs à tamis

Il s'agit de la famille d'apparition la plus récente. Deux catégories de nébuliseurs à tamis existent : les nébuliseurs à tamis statique et à tamis vibrant. Ces tamis sont des membranes percées d'un millier d'orifices microscopiques.

Le principe de fonctionnement des nébuliseurs à tamis statique (Omron NE-U22V®) est de pousser la solution médicamenteuse à travers la membrane par mise en vibration de la solution médicamenteuse, générée par un quartz piézo-électrique. Les gouttelettes produites sont alors inhalées par le patient (fig. 4).

La technologie à membrane vibrante (Aeroneb Go®, eFlow rapid®) repose sur la vibration de la membrane associée à un quartz. L'aérosol est produit par micro-aspiration de la solution médicamenteuse placée au contact direct de la membrane animée de mouvements oscillants. Le principe de fonctionnement peut varier légèrement selon la structure des modèles mais la technologie reste identique. Le diamètre des orifices détermine le débit médicamenteux et la taille des particules. À l'inverse des appareils ultrasoniques, il n'y a pas de réchauffement de la solution. L'application de l'énergie à l'élément vibratoire et non à la solution limite ainsi le risque de dénaturation des médications utilisées. Les appareils utilisant cette technologie offrent une meilleure homogénéité dans la dispersion de l'aérosol. Ils sont portables, silencieux vu l'absence de compresseur, fonctionnent sur batterie et le temps de nébulisation est plus court, ce qui contribue à une meilleure compliance au traitement [10]. Les principaux inconvénients concernent le coût prohibitif, la fragilité de ces appareils qui pose un problème en termes de maintenance et de désinfection et la masse médicamenteuse résiduelle élevée.

Il existe un modèle adaptatif reposant sur la technologie des membranes vibrantes (I-Neb®). Il peut délivrer l'aérosol selon deux modes : l'administration au cours d'une respiration à volume courant pendant la première moitié de l'inspiration ou la délivrance médicamenteuse pendant une inspiration lente et profonde, guidée par un feedback. Ce dernier mode permettrait d'administrer une dose 20 fois supérieure par inspiration et de déposer 2 à 3 fois plus au niveau pulmonaire [11].

• Les nébuliseurs pneumatiques sont les plus anciens.

• Il en existe trois types : à débit constant, à effet Venturi, dosimétriques.

• Les nébuliseurs pneumatiques sont constitués d'un compresseur et d'un nébuliseur proprement dit.

• Les nébuliseurs ultrasoniques utilisent la vibration à haute fréquence d'un quartz piézo-électrique qui transforme une énergie électrique en une énergie mécanique.

• Les nébuliseurs à tamis, les plus récents, peuvent être à tamis statique et à tamis vibrant.

• Avec les nébuliseurs à tamis, l'aérosol dispersé est plus homogène.

Les nouveaux médicaments pour la nébulisation

Outre les nouveautés en termes de matériel, il existe des substances dont l'arrivée sur le marché est annoncée ou dont l'usage s'est répandu récemment pour l'administration par nébulisation. L'Iloprost (Ventavis®), un analogue de la prostacycline réservé à l'usage hospitalier, a ainsi reçu l'AMM dans le cadre du traitement de l'hypertension pulmonaire. Son usage permet de réduire la pression artérielle pulmonaire simultanément à une hausse des index cardiaque et systolique via une vasodilatation et l'inhibition de l'agrégation plaquettaire et ce, sans effets secondaires [12]. Le périmètre de marche, la dyspnée, la qualité de vie et le score NYHA sont également améliorés [13, 14 et 15].

La ciclosporine par voie inhalée est utilisée comme traitement immunosuppresseur chez les patients ayant subi une transplantation pulmonaire. Elle diminue la mortalité [16] et, dépendamment de la dose reçue, améliore le VEMS chez ces patients [17].

Le recours aux antibiotiques par nébulisation devient peu à peu un des éléments principaux du traitement des patients atteints de mucoviscidose. Après le TOBI® – tobramycine en solution pour nébulisation –, d'autres antibiotiques vont être commercialisés prochainement (Amikacine®, Colymicine®). Leur utilisation par nébulisation intéresse également les réanimateurs pour la prise en charge des pneumonies acquises sous ventilation. Ainsi, Nektar a présenté lors du dernier congrès de l'American Thoracic Society (ATS 2007) les résultats d'une étude de Phase 2a sur la nébulisation d'une formulation d'amikacine destinée à la nébulisation et montrant une réduction de l'usage d'antibiotiques IV chez les patients présentant une pneumonie associée à la ventilation sans surdosage.

Dans le traitement de la tuberculose et de la fibrose pulmonaire idiopathique, la nébulisation d'interféron gamma comme immunomodulateur semble prometteuse même si on n'en est encore qu'aux essais préliminaires [18]. Le dépôt pulmonaire de l'interféron gamma dépend de la ventilation optimale des poumons [19] et donc de leur préservation.

Dans le traitement de l'asthme persistant et sévère, une nouvelle spécialité à base de béclométasone dipropionate (Beclospin®) est disponible en solution monodose pour la nébulisation mais est réservée aux enfants incapables d'utiliser les aérosols doseurs de liquide et les inhalateurs de poudre sèche.

La nébulisation offre également de nouvelles perspectives dans le traitement du cancer bronchique. Des études sur des modèles animaux [20, 21 et 22] et des études de Phase 1 chez l'homme [23, 24 et 25] ont déjà été réalisées et montrent la faisabilité et la sûreté de l'administration de chimiothérapie par nébulisation.

• Les médicaments utilisables en aérosol sont les analogues de la prostacycline, la ciclosporine, des antibiotiques, l'interféron gamma, la béclométasone.

Les aérosols doseurs de liquide
Les aérosols doseurs de liquide pressurisé

Les aérosols doseurs de liquide pressurisés actuels (pressured Metered dose inhaler ou pMDI en anglais) fonctionnent à l'aide d'un gaz propulseur [26]. Le médicament liquide est un mélange de principe actif avec un excipient qui est le plus souvent un alcool. Le mélange de médicament est mis sous pression par un gaz propulseur contenu dans le réservoir du pMDI (canister). À chaque pression sur le canister, une petite valve doseuse chargée de médicament va atomiser le liquide médicamenteux sous la forme d'un aérosol à forte vitesse. Les gouttelettes produites étant composées d'un mélange alcool-principe actif, l'alcool va rapidement s'évaporer pour laisser place à de plus petites particules.

Les particules les plus grosses et les plus rapides vont s'impacter dans la bouche du patient et les plus fines vont se déposer dans les poumons.

Récemment, les gaz propulseurs CFC (chlorofluorocarbone) impliqués dans l'appauvrissement de la couche d'ozone stratosphérique ont été remplacés par d'autres gaz vecteurs, les hydrofluorocarbones (HFA), considérés comme plus écologiques. La conséquence de cette modification du gaz propulseur a été la reformulation du médicament ou l'arrêt de la production de certains médicaments (Bricanyl® aérosol doseur de liquide) [27]. La reformulation de certains médicaments sous la forme de solutions associées au gaz HFA a permis d'améliorer les performances des pMDI. La taille et la vitesse des particules ont été diminuées [28 et 29]. Le dépôt pulmonaire s'en trouve ainsi augmenté – 10 % à 20 % de dépôt pulmonaire avec les formulations suspensions-CFC contre 50 à 70 % de dépôt pulmonaire avec les formulations solution-HFA [30 et 31] et le dépôt ORL diminué [32].

Ces nouvelles formulations solution-HFA concernent tant les bêta2 agonistes de courte durée d'action que les corticoïdes. Seuls cependant QVAR® (en système auto-déclenché Autohaler) et Nexxair® (en pMDI), tous deux à base de dipropionate de béclométasone, présentent un MMAD de l'ordre de 1,1 µm. Le problème de l'information de la quantité de médicament restant dans le pMDI [33] devrait également être résolu par l'application d'une norme obligeant le fabricant à indiquer la quantité restante dans le pMDI. Des aérosols doseurs avec des compteurs de doses ont déjà vu le jour (Seretide).

Le problème persistant avec les pMDI est leur utilisation par les patients dans l'incapacité d'utiliser un embout buccal (nourrissons, personnes âgées...). Dans ces conditions, l'utilisation d'une chambre d'inhalation est indispensable.

Seules deux nouvelles chambres d'inhalation ont attiré notre attention de par leur innovation. Il s'agit de la chambre Vortex® de chez Pari qui utilise un effet tourbillonnant de l'air pour mieux transporter l'aérosol depuis la chambre d'inhalation vers le patient. Cette chambre d'un plus petit volume que la Babyhaler® est plus appréciée par les patients (71 %) et ne modifie pas les performances de l'aérosol administrable au patient [34]. La Funhaler® est une chambre d'inhalation pour les enfants associant le concept de jouet. Elle augmente l'observance du traitement contre l'asthme [35], tout en ayant des performances équivalentes à la chambre d'inhalation Breath-a-tech® [36].

Ces dernières années, de nouveaux dispositifs (fig. 5) ont été développés pour s'affranchir de l'utilisation de gaz propulseurs dans les aérosols pressurisés doseurs de liquide.

Ces nouveaux systèmes sont basés sur

  • l'utilisation d'une force mécanique pour forcer le passage du liquide à travers un tamis (systèmes mécaniques) ;
  • l'utilisation d'un champ électrique sur un liquide (système électrohydrodynamique) ;
  • l'utilisation d'une forte température pour faire évaporer le liquide (système thermique).

• Les aérosols doseurs de liquide pressurisés actuels utilisent un gaz propulseur qui met sous pression un mélange médicament-alcool, pouvant engendrer un aérosol à grande vitesse.

• Chez les personnes incapables d'utiliser un embout buccal (nourrissons, personnes âgées...), il faut utiliser une chambre d'inhalation.

Les aérosols doseurs mécaniques

Les systèmes mécaniques sont les systèmes les plus avancés dans le cadre des études cliniques. Le Respimat® est un appareil développé par le laboratoire Boehringer Ingelheim qui utilise la force d'un ressort pour propulser le liquide à travers de fins capillaires [37]. L'aérosol produit est composé de deux jets en collision qui permettent de réduire la vitesse des particules en comparaison des pMDI [37] et d'avoir une fraction plus importante de fines particules [38]. Cette diminution de la vitesse des particules a pour conséquence une augmentation de la durée de la génération de l'aérosol en comparaison des pMDI (1,5 s vs 0,5 s). Les études par imagerie radio-isotopique montrent un dépôt d'aérosol dans les poumons de 52 % avec le budésonide [38] et de 39 % avec le fénotérol [39]. Ce système auto-déclenché permet de générer des doses d'environ 15 µl de médicament [40]. Le Respimat® devrait être commercialisé prochainement pour l'administration de Berodual® (bromure d'ipratropium + fénotérol) pour les patients asthmatiques et souffrants de BPCO [37].

Le système Aerx® (Aradigm corporation, CA, USA) est un analogue du système Respimat®. Le médicament est conditionné dans une petite capsule contenant un tamis percé de trous microscopiques. Chaque petite capsule contient une dose de médicament. Lorsque le patient inhale dans le système Aerx®, un piston vient écraser la capsule pour générer l'aérosol à travers les trous du tamis [41]. L'aerx® génère des volumes d'environ 50 µl avec un MMAD de 2 µm et permet d'obtenir des dépôts pulmonaires de 50 % chez les sujets sains [42] et jusqu'à 80 % chez les sujets asthmatiques [43].

L'Aerx® est en étude de phase III pour l'insuline inhalée et en étude préclinique pour l'inhalation de liposome chez les patients atteints de mucoviscidose ou d'hypertension pulmonaire artérielle. Les résultats récents utilisant l'Aerx® pour traiter les patients diabétiques de type II montrent que l'aérosol inhalé est aussi efficace et aussi bien toléré que la voie souscutanée [44]. Par contre, il est à noter que les patients asthmatiques absorbent moins d'insuline que les patients sains [45] et que les fumeurs ont une absorption plus rapide de l'insuline [46].

L'Aerodose® est un système développé par Aerogen (Nektar therapeutics, CA, USA) qui utilise le même principe de fonctionnement que les systèmes de nébulisation Aeroneb® ou Eflow® rapid (tamis vibrant, cf. nébuliseur), à la différence près qu'il génère des bouffées calibrées d'aérosol. La taille des particules produites est d'environ 4 µm et le dépôt pulmonaire d'environ 35 % avec la tobramycine [47]. L'Aerodose® a été évalué cliniquement avec du salbutamol [48], de la tobramycine [49] et de l'insuline pour les patients diabétiques de type II [50, 51 et 52]. En comparaison avec les nébuliseurs pneumatiques et les pMDI-HFA, l'Aerodose® utilisé avec le salbutamol est jusqu'à 5 fois plus efficace chez les asthmatiques sévères en terme de VEMS [48].

L'aérosol doseur électrohydrodynamique (EHD)

Le système Mystic® (Ventaira Pharmaceutics, USA) utilise le passage du liquide dans un petit orifice auquel est appliqué un champ électrique pour aérosoliser le liquide. L'aérosol électriquement chargé est ensuite déchargé avant d'être inhalé par le patient. L'aérosol produit semblerait être mono dispersé [53] et pouvoir avoir une taille de 1 µm jusqu'à 5 µm. Le débit d'aérosol produit est de 8 µl/s à 14 µl/s [54]. Le contrôle de la taille des particules s'effectue par l'ajustement d'un certain nombre de variables telles que les propriétés physiques et chimiques du médicament et le champ électrique. L'unique étude de dépôt par imagerie montre un dépôt de 80 % dans les poumons des patients [55]. La limitation de cette technique semble résider dans le fait qu'elle ne permet pas de générer tous les types de solutions.

Les aérosols doseurs thermiques

La société Alexza pharmaceuticals (CA, USA) a développé un système innovant (Staccato™ system) basé sur l'élévation rapide de la température. La surface d'un cylindre de quelques mm de diamètre est enduite du médicament puis est soumise à une forte élévation de température (350 °C) en un temps de l'ordre de 0,5 s [56]. Cet aérosol vaporisé très rapidement est instantanément inhalé par le patient. Quatre-vingt-quatre à quatre-vingt dix-neuf pour cent de l'aérosol enduit sur le cylindre est transformé en aérosol d'une taille de 1 µm à 2,5 µm. L'intégrité des médicaments testés sous forme aérosol est conservée. Une étude récente montre que l'état de surface du médicament ne modifie pas la quantité d'aérosol produite mais aucune information n'est donnée concernant son influence sur la taille des particules produites [57]. Ce système jetable et auto-déclenché serait utilisé pour l'administration de médicament à visée systémique [58].

La société Chrysalis technologies qui est une filiale du groupe Philipp Morris [59] utilise un fin capillaire dans lequel est poussé le liquide médicamenteux contenant un alcool [60]. Le capillaire est ensuite électriquement chauffé et le médicament transformé en aérosol. 10 µl à 20 µl de liquide sont ainsi produits par bouffée. Ce système permet la génération de solutions et de suspensions.

La limitation des systèmes thermiques pourrait résider dans le fait qu'ils utilisent une élévation importante de la température qui pourrait dégrader certaines molécules comme les protéines ou les peptides.

• De nouveaux dispositifs d'aérosols liquides ont été mis au point : aérosols doseurs mécaniques, aérosols doseurs électrohydrodynamiques et aérosols doseurs thermiques.

• Les systèmes mécaniques sont les plus avancés dans le cadre des études cliniques.

• Dans ces appareils, un ressort propulse le liquide à travers de fins capillaires.

• Avec l'aérosol doseur électrohydrodynamique, du liquide est émis dans un petit orifice auquel est appliqué un champ électrique pour aérosoliser le liquide.

• Les aérosols doseurs thermiques utilisent une élévation rapide de la température.

Les inhalateurs de poudre sèche (IPS)

Les aérosols doseurs pressurisés (ADP) correctement utilisés sont très efficaces, malheureusement la quantité de médicament délivrée est limitée par la relation entre le faible volume d'aérosol produit par les ADP et la solubilité des médicaments. Pour palier cet inconvénient, les laboratoires pharmaceutiques ont développé d'une part des poudres inhalables, d'autre part des dispositifs permettant de s'affranchir du problème des gaz propulseurs. Le premier IPS est apparu à la fin des années 60, c'était le Spinhaler® délivrant le Lomudal®. En France, le dernier IPS mis sur le marché étant le Handihaler® délivrant le Spiriva® [27, 61, 62 et 63].

Ces dernières années, des progrès importants ont permis d'améliorer les poudres et les inhalateurs afin de faciliter la prise et l'observance du traitement. Le but du couple « poudre-inhalateur » est d'obtenir un aérosol de poudre sèche dont la taille des particules est dite « respirable » (≪ 5 µm), pour un effort inspiratoire minime.

Les procédés de production des poudres [61]

La fabrication des poudres médicamenteuses a évolué ces dix dernières années. Les méthodes classiques : cristallisation puis mouture à sec afin d'obtenir des particules respirables micronisées, se sont révélées insuffisantes en ce qui concerne la forme, la taille et la distribution de la taille des particules. La pulvérisation avec dessiccation a été une technique prometteuse mais limitée aux particules > 2 µm ; depuis, d'autres méthodes sont utilisées, pulvérisation + dessiccation par congélation, mouture humide, cristallisation par ultrasons ou en flash, précipitation dirigée, etc.

Aucune de ces méthodes n'est idéale : problèmes d'impuretés et coût élevé.

La formulation des poudres

Les performances des aérosols de poudres sèches ont nettement progressé grâce aux avancées technologiques dans la fabrication des particules. Ces améliorations permettent d'obtenir un aérosol avec une fraction élevée de particules fines, de faible densité (particules poreuses, ex : Pulmosphères®, Air®, ) de formes allongées et/ou de surface rugueuse ce qui a pour effet de diminuer leur vitesse de pénétration dans l'air, toutes ces modifications couplées avec une diminution des forces de cohésion et d'adhésion favorisent une meilleure efficacité thérapeutique.

Le mécanisme des inhalateurs « IPS » [64]

La performance des IPS ne dépend pas seulement de la formulation de la poudre mais aussi de l'inhalateur...

La plupart des IPS sur le marché sont des systèmes « passifs » comptant sur le débit inspiratoire du patient pour disperser la poudre à inhaler soit en particules séparées soit en plus petits agglomérats.

La turbulence de l'air et l'impaction mécanique sont les phénomènes généralement admis pour assurer la dispersion de la poudre dans l'inhalateur, mais on ne connaît pas leur importance relative. De plus, de nombreux IPS utilisent des capsules pour stocker et délivrer la poudre médicamenteuse mais la compréhension du rôle de la capsule et l'influence du débit d'air est inconnue.

Il a été démontré que de petites variations dans la conception des appareils pouvaient produire des variations significatives de performance. Ainsi dans une étude comparée avec le Rotahaler®, l'Aeroliser® génère un débit plus fort avec des niveaux de turbulence plus grands, ce qui facilite un plus grand nombre d'impaction particules-inhalateur, contribuant ainsi à la brisure des agglomérats [61]. Certes il existe une grille dans les deux appareils mais la grille du Rotahaler® agit pour créer des turbulences et diminuer le débit sortant de l'appareil alors que la grille de L'aeroliser® agit pour laminariser le débit, phénomène favorisé par la longueur et le diamètre de la pièce buccale en accord avec la mécanique des fluides.

Actuellement tous les IPS, dont les plus récents, Handihaler® et le Novolizer® sont des dispositifs « passifs » dépendants du débit inspiratoire du patient pour la délivrance de la poudre. Pour contourner cette difficulté, les nouveaux dispositifs ne nécessitent qu'un faible débit inspiratoire d'environ 20 l/min.

Ces nouveaux dispositifs doivent présenter des caractéristiques proches de l'inhalateur idéal

  • contenir un médicament sûr et efficace ;
  • contenir une quantité minime d'excipient inerte ;
  • aérosol mono dispersé et particules de petite taille ;
  • faible vitesse d'émission ;
  • concentration élevée ;
  • grande reproductibilité.

Ainsi l'Aspirair® est un appareil « actif » de taille acceptable simple à utiliser. Il délivre des médicaments dans les poumons d'une façon efficace. Il produit plus de 70 % de fines particules avec un dépôt minime dans l'oropharynx. De l'air mécaniquement comprimé agit comme source d'énergie pour désagréger la poudre grâce à la formation d'un cyclone miniature dans une chambre de dispersion. Le patient introduit dans l'appareil un « blister » avec sa dose de poudre. Le blister est percé. Une charge d'air est ensuite comprimée par le patient grâce à une pompe manuelle qui fonctionne comme un tire-bouchon, puis le patient inspire par la pièce buccale déclenchant la libération de la charge d'air comprimé qui traverse le blister entraînant la poudre. La dose est ensuite propulsée dans un vortex où des forces turbulentes et cisaillantes dispersent la poudre et ralentissent le courant d'air ; c'est donc un aérosol « doux » à effet « plume » qui sort de la pièce buccale.

Le Nektar-Inhaler-Exubera®, génère un aérosol sans inspiration du sujet, la poudre est dispersée dans une chambre d'inhalation. Le Flow-caps® est un système auto-déclenché multidoses ayant la forme d'un stylo possédant un cyclone qui désagrège la poudre.

Le plus astucieux de ces nouveaux systèmes est le Direct-Haler® (fig. 6). La dose calibrée à visée pulmonaire possède son propre dispositif le Direct-Haler®. Ce couple innovant « une dose - un inhalateur » jetable, hygiénique et ne nécessitant que 0,6 g de polypropylène délivre des doses efficaces, précises et reproductibles et est intuitivement facile à utiliser comme la paille dans un verre d'orangeade. Avant d'inhaler, le patient tire sur une languette qui sert de bouchon, ce qui libère la poudre qui est encapsulée dans un miniblister.

Le dispositif se présente comme un tube lisse et transparent d'une dizaine de centimètres, du diamètre d'un crayon ; lors de son utilisation le tube est plié à angle droit, car en son milieu, sur quelques centimètres, le tube change de forme, de lisse il devient « en accordéon », ce qui transforme le débit laminaire en turbulent et favorise la désagrégation de la poudre, puis il redevient lisse pour être aspiré comme une paille.

Curieusement, les nouveaux IPS sont déjà utilisés dans des essais cliniques phase II-phase III mais les publications concernant ces appareils sont rares et sur les sites web, les informations sont partielles.

Tous ces dispositifs innovants, performants qu'ils soient « actifs » ou « passifs » demandent une explication claire au patient : plus c'est simple, mieux le traitement est suivi.

La fabrication des poudres pour aérosols se fait par pulvérisation et dessiccation par congélation, mouture humide, cristallisation par ultrasons ou en flash, précipitation dirigée, etc.

• Il se pose toutefois des problèmes d'impuretés et de coût.

• Les poudres sont en revanche fines et cliniquement efficaces.

• Les inhalateurs IPS sont souvent passifs, nécessitant un débit inspiratoire du patient.

• L'Aspirair® est un appareil « actif » de taille acceptable, simple à utiliser et efficace.

• D'autres systèmes actifs comprennent le Nektar-Inhaler-Exubera, le Flow-caps et le Direct-Haler®.

Conclusion

Depuis ces deux dernières années, bon nombre de dispositifs sont apparus sur le marché et ceci pour le plus grand bien des patients.

Les nébuliseurs à tamis ont permis de diminuer les durées de nébulisation jusqu'à un facteur 2. L'utilisation de solutions liquides médicamenteuses dans les aérosols doseurs pressurisés avec gaz HFA a amélioré l'efficacité du dépôt pulmonaire et l'utilisation de systèmes auto déclenchés a permis d'assurer la bonne reproductibilité de l'administration de la dose. Les aérosols de poudre sont désormais utilisables pour des faibles débits de l'ordre de 20 l/min et peuvent être rechargés à l'aide de blister ou de gélules.

Ces systèmes en pleine évolution ne cessent de progresser. Grâce à la levée actuelle du verrou technologique, l'aérosolthérapie ne semble plus être une thérapeutique marginale mais une voie d'administration concurrente des voies orales ou IV (insulinothérapie, chimiothérapie, vaccination...).

À RETENIR

• Le problème qui se pose avec certains nébuliseurs est celui de le reproductibilité de la dose administrée.

• La nébulisation engendre, à partir d'une solution, une suspension de particules de taille appropriée au dépôt pulmonaire et chargée en substances médicamenteuses.

• Les médicaments pour nébulisation sont de plus en plus nombreux.

• Les aérosols doseurs de liquide pressurisés actuels utilisent un gaz propulseur contenu dans le réservoir pour administrer un médicament liquide.

• Les systèmes mécaniques d'aérosols liquides utilisent un ressort ou un piston pour propulser le liquide à travers de fins capillaires.

• Il existe aussi des aérosols liquides engendrés par un champ électrique ou une élévation rapide de la température.

• Les aérosols doseurs pressurisés sont très efficaces, mais la quantité de médicament qu'ils délivrent est parfois limitée.

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