revues des maladies respiratoires - Organe officiel de la Société de Pneumologie de Langue Française (SPLF)

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Revue des Maladies Respiratoires
Vol 24, N° 8-C2  - octobre 2007
pp. 73-86
Doi : RMR-10-2007-24-8-C2-0761-8425-101019-200720133
Techniques innovantes en radiothérapie des cancers bronchopulmonaires
 

G. Noël, C. Schumacher, C. Niederst, V. Beneyton, P. Meyer, D. Karamanoukian
[1] Centre de lutte contre le cancer Paul-Strauss, BP 42, 3 rue de la Porte de l’Hôpital, 67065 Strasbourg cedex, France.

Tirés à part : G. Noël

[2] Centre de Lutte Contre le Cancer Paul-Strauss, BP 42, 3, rue de la Porte de l’Hôpital, 67065 Strasbourg cedex, France. gnoel@strasbourg.fnclcc.fr

Résumé

Depuis 10 ans, la radiothérapie des cancers bronchopulmonaires s’est améliorée grâce aux progrès de l’imagerie, des programmes et du matériel informatiques qui ont permis de développer et de transformer de façon importante la radiothérapie. Ces améliorations ont porté sur l’immobilisation, l’imagerie tridimensionnelle, la délinéation de volumes cibles et des organes à risque, la simulation virtuelle et la balistique, le calcul de dose, la mise en place, le contrôle de la respiration, et les vérifications de traitement. De plus, cette nouvelle technologie implique non seulement un changement technique, mais aussi une évolution du système de pensée des physiciens et des médecins.

Abstract
New technologies in lung cancer radiotherapy

Since ten years, lung cancer radiotherapy improved thanks to capacities of imagery, sofwares, hardwares which allowed developing and transforming drastically radiotherapy procedures. Improvements were performed in all steps of the lung treatment, immobilization, three dimensional imagery, delineation of the targets and organs at risk, simulation and ballistic, dose calculation, daily set-up, breathing control, and treatment verifications. Furthermore, new technology implies technical adjustments but also a change of physicians and physicists minds.


Mots clés : Cancer bronchopulmonaire , Radiothérapie , Technique

Keywords: Lung cancer , Radiotherapy , New technic


Introduction

Le cancer du poumon est une maladie fréquente et mortelle. Les chiffres présentent par eux-mêmes la gravité et l’importance de cette maladie en termes de santé publique. En 2000, avec 27 743 nouveaux cas estimés dont 83 % survenant chez l’homme, le cancer du poumon se situe au 4e rang des cancers. Cependant, avec près de 27 000 décès, dont 83 % chez l’homme, ce cancer se situe au 1er rang des décès par cancer. En 2000, l’âge médian lors du diagnostic est de 67 ans chez l’homme et de 68 ans chez la femme.

Depuis 20 ans, les traitements ont évolué, les techniques chirurgicales et anesthésiques, les chimiothérapies avec le développement prometteur des thérapies ciblées et la radiothérapie.

Les évolutions de la radiothérapie sont visibles avec la disparition des appareils de cobalt et le développement des accélérateurs linéaires qui intègrent actuellement une imagerie embarquée. Moins visibles sont les évolutions de l’informatique qui, par la rapidité de calcul, a permis d’améliorer la balistique de l’irradiation et le calcul de la dose déposée dans la tumeur et les organes critiques. Cette amélioration informatique a permis de changer la pensée de prescription des radiothérapeutes qui partant d’un volume tumoral et d’une dose à délivrer tentaient de trouver un compromis le moins mauvais possible. Actuellement, avec le développement de la radiothérapie conformationnelle, puis plus encore avec la radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité, la dose délivrée dans la tumeur et les organes critiques devient la base du calcul balistique. Toutes ces avancées ont conduit à augmenter la dose dans la tumeur et à diminuer le nombre de séances pour approcher de la fraction unique comme traitement curatif. Toutes ces avancées ne peuvent pas être envisagées sans une précision extrême de la mise en place des patients, si bien que des systèmes de contention et de contrôle du mouvement pulmonaire ont dû être développés. C’est l’ensemble de ces données qui sont décrites dans les paragraphes suivants.

Radiothérapie
Radiothérapie conventionnelle adjuvante

La chirurgie reste la pierre angulaire du traitement des cancers du poumon de stade précoce I ou II. Cependant, malgré une résection complète, les taux de survie à 5 ans sont de l’ordre de 70 % pour les tumeurs classées T1N0 et d’environ 25 % pour celles classées T1-3 N2 [1]. Une radiothérapie adjuvante postopératoire pour éliminer la maladie microscopique restante est intuitivement un concept séduisant. Cependant, les essais de phase III n’ont pas permis de montrer un avantage clair de cette irradiation en termes de survie globale [2], [3]. Une revue systématique associée à une méta-analyse de 9 essais et 2 128 patients avec une surveillance médiane de 3,9 ans a été effectuée. Les résultats ont montré un effet délétère de la radiothérapie avec une augmentation du risque de mortalité de 21 %, principalement pour les tumeurs N0 et N1 [4]. La pertinence des résultats de cette méta-analyse a été mise en doute, les techniques de radiothérapie dans ces essais anciens n’étaient pas optimales et leur disparité rendait la comparaison difficile.

Radiothérapie conventionnelle exclusive

Dans le cadre des tumeurs inextirpables, car de stade plus avancé ou pour des patients inopérables pour des raisons fonctionnelles, la radiothérapie est un traitement de choix souvent associé à la chimiothérapie avec des schémas alternés ou concomitants. La dose optimale a été déterminée après l’essai du RTOG 7301 dans lequel 4 schémas d’irradiation ont été comparés. Une dose d’au moins 60 Gy en 30 fractions de 2 Gy a été considérée comme la référence dans les cancers pulmonaires non à petites cellules [5].

La radiothérapie 2D

Jusqu’à l’arrivée des scanneurs dédiés dans les services de radiothérapie, l’irradiation des cancers bronchopulmonaires résidait dans une balistique simple (faisceaux antéropostérieurs et latéraux). Les champs d’irradiation incluaient la tumeur et les aires ganglionnaires de drainage tant macroscopiquement envahies que pour un objectif prophylactique. Il en résultait des irradiations de grand volume. Dans les années 1985-95, certains services de radiothérapie ont eu accès à des plages de scanographie. Cependant, il s’agissait souvent de quelques coupes permettant la dosimétrie, mais pas la délinéation des volumes cibles et des organes critiques. Les années 2000 ont vu le développement des scanneurs dédiés. Parallèlement, les ressources informatiques sont devenues de plus en plus performantes et accessibles au milieu médical permettant aux systèmes de dosimétries (TPS - treatment planning system) d’acquérir une puissance de calcul plus importante permettant de supporter les délinéations de volumes, les calculs de distribution de dose, d’histogrammes dose-volume, le tout effectué sur une durée de temps raisonnable. Tout le développement de la radiothérapie des tumeurs bronchopulmonaires est lié à cette amélioration technologique qui, par ailleurs, a intégré les évolutions cliniques, anatomopathologiques et de radiobiologie. Les objectifs principaux des radiothérapeutes : (i) l’augmentation de la dose dans les volumes cibles pour augmenter le contrôle local et la survie des patients ; (ii) la diminution de la dose délivrée dans les organes critiques pour améliorer la qualité de vie, en diminuant le risque de complication ont trouvé partiellement une réponse dans ces évolutions.

Effets secondaires et complications de la radiothérapie

La fréquence des pneumopathies radiques est de l’ordre de 10 à 15 %. Les formes tardives sont caractérisées par le développement d’une insuffisance respiratoire qui peut nécessiter l’oxygénothérapie. Les épreuves fonctionnelles respiratoires montrent une altération de la capacité vitale et de la DLCO (capacité de transfert à l’oxyde de carbone - diffusing capacity of the lung for carbon monoxide)

Les réactions aiguës œsophagiennes pouvant correspondre à une mucite sont fréquentes quand l’œsophage est inclus dans les faisceaux d’irradiation. Elles peuvent nécessiter un traitement antalgique de palier III. Dans la très grande majorité des cas, la dysphagie régresse dans les semaines qui suivent la fin du traitement. L’association de la radiothérapie et de la chimiothérapie augmente le risque.

Les risques cardiaques sont multiples et peuvent intéresser le péricarde, le myocarde, les valves et les coronaires. Ces complications sont rares ou passent inaperçues du fait de l’évolution rapide de la maladie initiale.

Les risques médullaires sont liés à la dose reçue par la moelle et au volume irradié à cette dose. Il est convenu qu’une dose supérieure à 50 Gy doit être évitée. Une atteinte médullaire radique ou myélite radique est une complication redoutable par la paraplégie qu’elle peut induire.

Les avancées de la mise en place
Les contentions personnalisées

La précision de la mise en place est une étape incontournable de la radiothérapie moderne. Elle doit répondre à trois critères, une reproductibilité quotidienne, une facilité, un confort pour le patient. Les techniques de radiothérapie conformationnelle 3D exigent le développement de contention adaptée à chaque localisation.

Le décubitus dorsal, bras relevés au-dessus de la tête est la position optimale pour la plupart des localisations thoraciques, excepté les tumeurs de l’apex.

Bien que logique, cette position n’est ni confortable ni aussi stable que l’on pourrait le supposer. Aussi, il a été développé des repose-bras qui permettent de déposer les bras dans des gouttières placées à hauteur fixe et limitant ainsi la force ou l’énergie nécessaire au patient pour tenir la position (au moins le temps du traitement). Pour une meilleure adaptation du dos et du thorax, des moulages postérieurs ont été développés. Ces moulages consistent en des matelas contenant des billes de polystyrène condensées sous dépression ou des matelas remplis de mousse de polyuréthane expansée. Leur utilisation quotidienne est possible sans déformation majeure, excepté pour les billes sous vide si le matelas est percé.

Un système spécifique pour la radiothérapie en conditions stéréotaxiques extracrâniennes est commercialisé sous le terme de Stereotactic Bodyframe® (Elekta). Il est constitué d’un baquet en plastique dans lequel est placé un matelas à billes sous vide. La partie rigide reçoit un arceau métallique gradué et des repères latéraux. Un système de pression abdominale permet de limiter les mouvements respiratoires.

L’élaboration de ces contentions est chronophage, mais indiscutablement gage de traitement de qualité. Ceci est d’autant plus important que l’on utilise de fortes doses par fractions, comme dans le cas de la radiothérapie en conditions stéréotaxiques.

Le contrôle de la ventilation

Pour le cancer du poumon, le mouvement d’organe est un problème majeur. Les volumes cibles et les organes à risque se déplacent au cours de l’irradiation. La prise en compte de ce déplacement conduit à augmenter le volume irradié et le risque de complications. L’amplitude des mouvements pulmonaires varie de 2 à 15 mm en cranio-caudal, de 1 à 15 mm en tranversal et de 1 à 10 mm en antérosupérieur [6].

La méthode la plus simple pour prendre en compte ces mouvements respiratoires est de les mesurer au cours du cycle respiratoire. La scopie est une méthode simple, mais difficilement applicable dans la délimitation des volumes. Pour diminuer le volume irradié ou pour ne pas avoir de phase où la tumeur ne serait pas dans le volume irradié, il y a trois possibilités : (i) étudier les mouvements de la tumeur pour tous les patients et intégrer l’amplitude des mouvements dans les marges de sécurité ; (ii) limiter la ventilation des patients et n’irradier que dans une phase respiratoire bloquée ; (iii) laisser le patient respirer et n’autoriser l’irradiation que dans certaines phases de la respiration. C’est ce qu’on appelle la radiothérapie asservie à la respiration (RAR) ou respiratory gating en terminologie anglo-saxonne.

Deux grandes approches de RAR existent actuellement. La respiration peut être bloquée pendant l’acquisition de l’imagerie préthérapeutique et l’irradiation, la tumeur n’est donc délimitée et irradiée que dans cette phase initialement visualisée. La seconde méthode consiste à laisser le patient respirer normalement et à déclencher l’irradiation de façon synchronisée à une phase de la respiration. De même, pour l’acquisition des images, celle-ci peut se faire de façon synchronisée à la respiration. Dans la première technique, la respiration du patient est bloquée, habituellement en inspiration, soit par l’occlusion d’une valve (active breathing control (ABC)), soit par une apnée volontaire (deep inspiration breath hold technique (DIBH)). Plusieurs techniques ont été proposées dont un sac type airbag comprimant l’abdomen, mais la méthode la plus répandue consiste en un spiromètre avec valve d’arrêt : les patients peuvent tenir une apnée de 10 à 15 secondes, et plusieurs blocages sont nécessaires pour délivrer l’irradiation en totalité. L’autre approche consiste à suivre en temps réel le rythme ventilatoire spontané et à déclencher le scanneur à un niveau, toujours identique, du cycle respiratoire. Un grand nombre de coupes scanographiques sont enregistrées, alors que le rythme respiratoire est enregistré de façon synchrone. Il est alors possible de ne sélectionner que les coupes correspondant à certaines phases respiratoires. Les mouvements respiratoires peuvent être détectés par différents systèmes dont les procédures sont plus ou moins faciles à mettre en place.

Une méthode encore en développement consiste à « traquer » la tumeur (analogie avec le terme tracking anglo-saxon). Une des méthodes les plus avancées a été développée avec le Cyberknife®. La tumeur est suivie grâce à des marqueurs, insérés près de la tumeur, qui sont détectés par des radiographies. Un autre système consiste à intégrer le mouvement respiratoire dans les lames du collimateur. Ces moyens très complexes restent encore à développer et à valider pour un usage systématique.

La radiothérapie asservie à la respiration est un moyen séduisant de traitement des patients. Elle nécessite la coopération de ce dernier et le système doit être suffisamment simple pour ne pas être trop chronophage tant pour les patients que pour les manipulateurs de radiothérapie. Le choix du système d’asservissement est important. Chaque type de blocage a ses avantages et ses inconvénients. Le blocage respiratoire volontaire ou non est facile à mettre en œuvre, mais nécessite la coopération du patient et des capacités physiologiques autorisant sa mise en œuvre. D’autre part, son utilisation en cours de radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité (RCMI) peut poser des problèmes du fait de l’allongement de la séance. La durée des séances peut aller de 10 minutes supplémentaire à 4 fois le temps d’une irradiation normale (10-15’). Ce temps supplémentaire doit être pris en compte dans l’organisation du service.

L’imagerie portale et dosimétrie in vivo

Depuis plusieurs années, des systèmes de capteur (imagerie portale liée à l’accélérateur linéaire) « récupèrent » la dose non absorbée par le patient pour la transformer en images. Ces images apparaissent sur des écrans informatiques. Elles correspondent aux faisceaux d’irradiation plus ou moins atténués en fonction de la densité des tissus traversés. Ces images sont comparées à celles qui ont été obtenues à partir des données du scanneur dosimétrique (DRR ou Digitalized Reconstructed Radiography) et permettent de contrôler la mise en place du patient. Un système de recalage (matching) automatique donne les différences de positionnement du patient entre la mise en place du jour et le positionnement théorique attendu. Comme ces images sont comparables aux DRR, elles permettent aussi le contrôle du positionnement des caches ou des lames des collimateurs multilames, donc de la forme des faisceaux d’irradiation.

Afin d’améliorer la qualité et la sécurité des traitements, des capteurs de petite taille ont été développés et mesurent la dose à l’entrée et à la sortie du faisceau permettant, grâce à un calcul différentiel, de connaître la dose absorbée. Récemment, des capteurs au silicium amorphe, inclus dans les systèmes d’imagerie portale permettent de traduire le signal de l’ensemble du champ en dose et donc dans l’avenir, de reconstruire celle-ci en 3D. Cependant, d’autres systèmes se développent comme la tomothérapie dont la scanographie quotidienne de mise en place permet un contrôle de la mise en place extrêmement précis. Le report des faisceaux d’irradiation sur chacune des imageries scanographiques quotidiennes permet d’envisager dans l’avenir une dosimétrie adaptative à la variation de taille de la tumeur ou aux changements constitutionnels du patient.

Les avancées dans la délinéation

Les avancées dans la délinéation sont secondaires aux avancées techniques, au développement de l’imagerie et à l’amélioration des connaissances anatomopathologiques et de l’évolution des tumeurs.

La délinéation des volumes cibles et des organes à risque

Les rapports ICRU 50 et 62 ont permis de définir les volumes cibles en radiothérapie. Le GTV ou gross tumor volume est le volume tumoral macroscopique visible sur l’imagerie. Le CTV ou clinical target volume est le volume cible anatomoclinique. Il correspond au volume autour du GTV dans lequel le risque de dissémination microscopique est majeur. Il est défini par une marge dans les trois dimensions autour du GTV. Giraud et coll. ont défini la marge dans laquelle sont retrouvées 95 % des cas des cellules tumorales, 6 mm pour les carcinomes épidermoïdes et 8 mm pour les adénocarcinomes [7]. Cette marge peut être corrigée en fonction des données anatomiques. Le troisième volume est le PTV ou planified target volume traduit en français par volume cible prévisionnel. Ce volume comporte deux sous volumes, l’ITV ou internal target volume qui prend en compte le mouvement de la tumeur secondaire au mouvement d’organe, majeur dans le cas des cancers du poumon et la set-up margin qui est la marge d’incertitude de repositionnement, calculée pour chaque localisation et chaque centre. Pour un adénocarcinome de l’apex pulmonaire, la marge à rajouter au volume tumoral macroscopique est de 8 mm pour le CTV, 5 mm pour l’ITV et 2 mm pour le set-up margin. En termes de volume, une tumeur de 2 cm de diamètre aura un GTV de 4 cm3, une tumeur de 4 cm de diamètre, un GTV de 33 cm3, leur PTV sera respectivement de 65 cm3 et 179 cm3.

Chaque organe à risque peut être délimité. Afin de diminuer le caractère contraignant de cette délinéation, les systèmes informatiques permettent deux types de délinéations automatiques. Le plus simple consiste en une interpolation des zones non délimitées à partir de zones délimitées en utilisant la notion de continuité d’organe. Ainsi, pour délimiter la moelle épinière ou l’œsophage, quelques coupes délinées suffisent pour que le système complète par interpolation. Le second système utilise un seuil de contraste et effectue une limite lorsqu’il rencontre un différentiel de contraste. Cette méthode est utilisée pour la délinéation du poumon ou du cerveau.

La tomographie par émission de positons au 18fluorodésoxyglucose (18FDG-TEP)

La tomographie par émission de positon (TEP) au 18fluorodésoxyglucose permet une meilleure prise en charge des patients en oncologie pulmonaire à tous les stades de la maladie. En radiothérapie, la scanographie est cependant incontournable pour le calcul de la dose. Le recalage des images TEP et de la scanographie dosimétrique est donc primordial pour une bonne utilisation. Cependant, ceci n’est pas sans défaut, puisqu’il s’agit de mettre en concordance des examens faits sur des sites géographiques parfois différents à des moments différents. L’avènement des machines hybrides associant une TEP à un scanneur est un progrès majeur. De plus, ces examens semblent être de meilleure qualité pour localiser les foyers de fixation sur un site anatomique [8].

En radiothérapie, deux utilisations du TEP associé à la scanographie peuvent être envisagées, la détermination des volumes d’irradiation et la réponse à l’irradiation en cours ou en fin de traitement. En termes de résultats, ceux-ci peuvent être résumés ainsi :

  • les augmentations importantes du volume tumoral macroscopique visualisé par la TEP-scanographie par rapport à celui visualisé par la seule scanographie sont, en règle générale, dues à l’intégration dans le volume cible de ganglions méconnus par la scanographie mais visualisés sur la TEP-scanographie [9] ;
  • les diminutions importantes du volume tumoral macroscopique sont dues soit à une meilleure définition du volume tumoral principalement dans les cas d’atélectasie ou de pneumopathie obstructive, soit à l’exclusion de ganglions jugés pathologiques à la scanographie, mais pas à la TEP [10].

Les résultats sont parfois discordants avec des réductions significatives de volumes d’irradiation dans près de 27 % chez 15 patients pour Kiffer et coll. [11] et dans environ 8 % pour Nestlé et coll. chez 34 patients inclus dans son étude [12]. Cependant, chez 35 patients Munley et coll. ont retrouvé une augmentation du volume des faisceaux d’irradiation dans 34 % des cas [13]. Globalement, par l’intégration de la TEP dans la délinéation tumorale, les volumes d’irradiation sont modifiés chez 22 à 62 % des patients [10].

Un autre intérêt du TEP qui ne doit pas être éludé, est la suspension de la radiothérapie à visée curative du fait de la découverte de métastases systémiques, malgré un bilan initial bien conduit qui avait conclu à une classification M0 (8 à 30 % des cas) [10]. Mac Manus et coll. ont rapporté les résultats de la TEP à partir d’une série de 153 patients classés M0 après un bilan d’extension classique. Des métastases à distance ont été mises en évidence dans 7,5 % des cas de tumeur de stade I, 18 % dans celles de stade II et 24 % de celles de stade III [14].

Un avantage du TEP associé à la scanographie est la diminution de la variabilité inter et intra-individuelle des limites des volumes tumoraux. Cette variation peut atteindre 5 à 17 % [15]. La première source d’incertitude tient dans la difficulté à différencier la tumeur du volume sain [16]. La deuxième raison est liée à la notion de radiothérapie prophylactique [17]. Malgré des règles très précises, de nombreux paramètres interviennent dont le niveau d’expérience du praticien [18]. Le TEP-scan permet de diminuer la variabilité interindividuelle de délinéation des tumeurs et conduit à changer les volumes tumoraux dans un nombre non négligeable de cas [19], [20]. Cependant, il faut reconnaître que la survie des patients n’a pas été encore améliorée par ces changements. Un avantage du TEP pourrait être de permettre une augmentation de dose dans des volumes plus petits, car mieux définis. En effet, à toxicité égale, la dose pourrait être augmentée, puisqu’elle est essentiellement liée au volume irradié. Van der Wel et coll. ont étudié cette faisabilité en augmentant la dose dans le volume cible d’environ 54 Gy à 71 Gy, ce qui correspondait à une amélioration de la probabilité de contrôle local de 13 à 18 % [21]. Cependant, l’intégration de la TEP dans l’arsenal de la radiothérapie n’est pas sans poser quelques problèmes. Le premier concerne les faux positifs et les faux négatifs. L’analyse des différentes études publiées dans la littérature propose que les ganglions de moins de 9 mm fixant à la TEP doivent être inclus [22], par contre les adénopathies au scanneur, mais ne fixant pas à la TEP peuvent être exclus du volume-cible du fait de la haute valeur prédictive négative de la TEP-FDG.

La relation entre la fixation du 18FDG et la tumeur reste un problème récurrent. Théoriquement, le gradient de fixation devrait permettre de déterminer précisément le volume tumoral en utilisant une détermination automatique du volume. Cependant, la valeur de référence de cette délinéation automatique n’est pas clairement définie, allant de 15 à 50 % du SUV (standardized uptake value).

Les erreurs de précision de superposition des deux examens TEP et scanographie ont été largement diminuées par l’avènement des appareils hybrides. Cependant, la résolution de 5 mm de la TEP ne permet pas d’obtenir une précision égale à celle du scanneur. Un problème plus important est le mouvement des organes qui est intégré durant l’acquisition des images de la TEP. En effet, l’acquisition d’une image scanographique pulmonaire est extrêmement rapide, souvent moins d’un cycle respiratoire, alors que l’acquisition des images TEP d’un champ pulmonaire complet peut durer 15 minutes représentant plusieurs cycles respiratoires. Le flou obtenu avec l’image TEP pourrait être considéré comme le volume cible interne (ITV), il serait alors suffisant de rajouter la marge d’extension microscopique et la marge de mise en place. Cependant, en intégrant une délinéation sur un scanneur en inspiration ou expiration bloquée (mais non forcées), le volume tumoral global est souvent supérieur à celui délimité avec la TEP. Une solution pourrait être trouvée en intégrant la scanographie et la TEP dans les mêmes temps respiratoires.

Les avancées technologiques de la radiothérapie
La radiothérapie conformationnelle 3 D (RTC-3D)

La RTC-3D est une technique développée dans les années 1990-2000, grâce aux progrès de l’imagerie et de l’informatique. La conformation de l’irradiation au volume de la tumeur et la protection des organes à risque est obtenue après la délinéation des organes à risque et des volumes cibles sur une imagerie moderne, scanographie, remnographie ou TEP. Grâce à des systèmes informatiques très perfectionnés et rapides, il est possible de générer des histogrammes dose-volume (HDV) qui permettent de définir la dose que doit recevoir chaque volume d’organe à risque afin de limiter le taux de complications. La protection des organes à risque est obtenue grâce au collimateur multilames intégré dans la tête de l’accélérateur linéaire. Les lames s’interposent entre la source de rayonnements et le patient. L’objectif de la radiothérapie conformationnelle RTC-3D est de diminuer la dose délivrée aux organes critiques, augmenter la dose dans la tumeur, obtenir un meilleur contrôle local et donc un gain de survie des patients. Cependant, à notre connaissance, il n’y a pas eu d’essais randomisés entre une irradiation 2 D et une irradiation 3D dans les cancers bronchopulmonaires.

En 2002, une enquête menée auprès de 180 institutions (80 réponses) a révélé que 72 d’entre elles pratiquaient la RTC-3D [23]. Cependant, seules quelques localisations bénéficiaient de cette technique. Dans cette enquête, les tumeurs du système nerveux central étaient traitées par RTC-3D dans 95 % des centres, les tumeurs des bronches dans 85 %, les tumeurs de la base du crâne dans 82 %, les tumeurs de la prostate dans 79 % et les tumeurs ORL dans 77 %. En 2005, le pourcentage de centres qui effectuait de la RTC-3D variait de 55 % pour les centres avec 1 machine de traitement, 77 % pour ceux qui en avaient 2 et 100 % pour ceux qui en avaient 3 ou plus [24].

Calcul de dose tridimensionnel

Le calcul de la distribution de la dose a constamment bénéficié des progrès des modèles de calcul, mais aussi de la connaissance des interactions physiques avec les tissus. Cette analyse est d’autant plus importante que l’hétérogénéité des tissus est grande, notamment pour le thorax. C’est dans l’interface des tissus que se situe la difficulté de calcul de la dose. Aussi, toutes les interactions sont elles prises en compte, celles de l’organisme, mais aussi celles dans la tête de l’accélérateur et celles des accessoires (contention). La meilleure prise en compte de ces phénomènes est modélisée par la simulation dite de Monte-Carlo qui décompose toutes les interactions en probabilité d’événement. Cette statistique physique d’interaction mime les interactions des dés dans les jeux de casino [25].

Analyse des histogrammes dose-volume (HDV)
Critères pour le poumon

Différents paramètres dosimétriques reposant sur l’analyse des HDV ont été proposés. Les plus couramment utilisés sont le volume de poumon recevant plus de 20 Gy (V20) ou le volume recevant plus de 30 Gy (V30). Graham et coll. ont montré que le taux de pneumopathies radiques de grade supérieur ou égal à 2 était de 0 %, de 13 % et 36 % pour des valeurs de V20, respectivement de ≤ 31 %, compris entre 32 et 40 % et > 40 % [26]. Une corrélation linéaire entre la diminution de la DLCO et le volume de poumon recevant plus de 30 Gy a été mis en évidence. Dans une étude portant sur 201 patients, Hernando et coll. ont montré que les taux de pneumopathies radiques passaient de 6 % à 24 % pour des valeurs de V30 passant de 18 % ou moins à plus de 18 % [27].

Récemment, une étude sur 104 patients a confirmé la valeur du V20, mais a aussi démontré l’intérêt de la distribution volumique des doses de 5 et 13 Gy dans le risque de pneumopathie. Cependant, cette analyse pose plusieurs problèmes : (i) la multiplication des valeurs limites ponctuelles entraîne une difficulté de choix du critère le plus pertinent, (ii) ces valeurs faibles supposent de limiter le nombre de faisceaux pour améliorer la distribution de dose [28]. Les facteurs dosimétriques ne sont pas les seuls critères d’analyse. Kwa et coll. a montré que les taux de pneumopathie de grade 2 et plus étaient respectivement de 5, 11, 18 et 43 % pour des doses moyennes délivrées dans les 2 poumons de 0-8 Gy, 8-16 Gy, 16-24 Gy et 24-36 Gy [29]. Un seul critère ne semble pas suffisant pour analyser le risque de pneumopathie. L’utilisation du V13, V20 et V30 et de la dose moyenne semble un choix adéquat. Cependant, il faut souligner que la plupart des études ont été faite dans le cadre de patients traités par irradiation exclusive ou avec alternance irradiation et chimiothérapie. Les connaissances pour des traitements concomitants ou pour des patients irradiés en post opératoire restent très parcellaires.

Critères pour l’œsophage

Du fait de sa localisation intramédiastinale à proximité des aires ganglionnaires, il est difficile de protéger l’œsophage de l’irradiation. L’association avec la chimiothérapie a fortement augmenté l’incidence et la gravité des œsophagites radiques.

Maguire et coll. ont constaté un nombre important d’œsophagites aiguës et tardives après une irradiation exclusive du poumon. Pour les œsophagites tardives, les auteurs ont mis en évidence trois facteurs pronostiques, le pourcentage de volume d’œsophage recevant plus de 50 et 80 Gy et la longueur d’œsophage irradié sur toute la circonférence recevant plus de 50 Gy [30]. Pour Ahn et coll., la dose maximale reçue par l’œsophage était le seul facteur pronostique retrouvé en analyse multifactorielle [31]. Pour Singh et coll., à partir des dossiers de 207 patients, la dose moyenne inférieure à 34 Gy et maximale supérieure à 58 Gy étaient des facteurs pronostiques d’œsophagite de grade 3 [32]. Dans ces études et dans d’autres, la dose moyenne semble importante et les volumes d’œsophage recevant des doses supérieures à 40 Gy particulièrement susceptibles de développer des complications de grade 2 et plus. Cependant, la plupart des études concernent la toxicité aiguë, la toxicité tardive est plus rare et il est possible que les facteurs étudiés pour les effets précoces ne correspondent pas pour les effets tardifs. D’autre part, la plupart des études ont été faites chez des patients traités par irradiation exclusive et non pas avec une association de radiothérapie et de chimiothérapie.

Critères pour le cœur

La toxicité cardiaque est très loin d’être connue. Le risque a été mis en évidence chez des patients irradiés pour une maladie de Hodgkin ou pour un cancer du sein. Cependant, ces patients sont souvent jeunes, ont un performance status meilleur. Ces critères sont donc difficilement extrapolables aux patients atteints d’un cancer du poumon.

Les techniques modernes de l’irradiation
La radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité (RCMI)

La RCMI suppose plusieurs étapes quelle que soit la machine utilisée (Linac et tomothérapie). Le positionnement et l’immobilisation du patient doivent être précis et reproductibles, compte tenu de la précision du traitement délivré :

  • imagerie 3D : le TPS peut utiliser ses propres images scanographiques, mais aussi intégrer toutes les autres images disponibles, à condition d’être transférables informatiquement ;
  • définition des volumes cibles et organes à risque : la fusion d’images et la délinéation des volumes cibles et des organes à risque se font grâce aux logiciels de dosimétrie ;
  • les données sont alors transférées dans le système de -calcul qui va produire les calculs d’optimisation de la dosimétrie prévisionnelle ;
  • planification optimisée : les doses limites aux organes critiques (contraintes) et celles dans les volumes cibles (prescription) doivent être précisées afin que le calcul optimisé soit engagé. Le système choisit automatiquement : la position de la table de traitement, la balistique des faisceaux et l’ouverture des lames. Le calcul est arrêté lorsque les contraintes et les prescriptions sont atteintes ;
  • vérifications des données : dosimétrie absolue et relative des données du traitement du fantôme ;
  • transfert des données de planification vers l’unité de traitement ;
  • une imagerie pré-irradiation est effectuée avant de traiter afin de contrôler le positionnement du patient ;
  • délivrance de la dose.

La modulation d’intensité peut être obtenue par différents types de machine. Un collimateur multilames est obligatoirement intégré à un accélérateur linéaire. Au cours de l’irradiation, les lames du collimateur occupent successivement des positions différentes de manière à ne laisser exposée chaque partie du champ que pendant le nombre d’unités moniteurs nécessaires pour obtenir la dose voulue au point considéré. Le déplacement des lames peut être continu durant l’irradiation (mode dynamique) ou discontinu (mode statique ou step and shoot), c’est-à-dire que l’irradiation est interrompue pendant le déplacement des lames.

La tomothérapie hélicoïdale (HI-ART, TomoTherapy, Inc., Madison WI) est la seconde machine disponible. Il s’agit d’une machine dédiée à la RCMI. Cette technique associe une rotation du bras de l’appareil autour du patient, une modulation d’intensité dynamique d’un faisceau étroit, une translation longitudinale du patient qui est traité par « tranches » et une délivrance des rayons guidée par imagerie scanographique (celle-ci permet un positionnement précis du patient).

L’irradiation par modulation d’intensité est possible grâce à l’utilisation d’un collimateur de 64 lames binaires, c’est-à-dire que les lames sont ouvertes ou fermées. Le système de multilames est spécifiquement étudié pour limiter la transmission de l’irradiation au niveau des lames, et éviter les fuites interlames. La durée de l’ouverture est proportionnelle à l’intensité de l’irradiation désirée pour chaque portion de faisceau. Le traitement par tomothérapie hélicoïdale est délivré, alors que la tête d’irradiation et la table de traitement sont toutes les deux en mouvement. Ce système délivre donc une irradiation avec modulation d’intensité sur un plan transverse de 360°. En plus de pouvoir délivrer une irradiation par modulation d’intensité, le système HI-ART a la possibilité d’obtenir des images scanographiques mégavolt de la position du patient avant chaque séance. Du fait du contrôle du positionnement par imagerie scanographique et de la correction possible par une fusion d’images, les marges entre le volume cible anatomoclinique et le volume cible planifié peuvent être réduites. La tête d’irradiation correspond à un accélérateur linéaire produisant des photons de 6 MV (Siemens Oncology Systems, Concord, CA). La longueur maximale du faisceau est de 40 cm à l’isocentre et la largeur des sections de traitement varie de 0,5 à 5 cm, avec des collimateurs de référence de 1, 2,5 et 5 cm d’ouverture. Le système scanographique peut être utilisé pour : (i) la vérification de la mise en place et du positionnement du patient, (ii) la vérification de la position des lames durant le traitement, (iii) la reconstruction de la dose délivrée au patient avec possibilité de faire des corrections entre les fractions [33]. Cependant, le système n’a pas de possibilités de contrôler en temps réel les mouvements d’organes durant l’irradiation. Ces variations doivent encore être étudiées. Certains auteurs n’ont pas hésité à écrire que la tomothérapie représentait la plus grande avancée en radiothérapie depuis le Cobalt 60 dans les années 1950.

Concernant la RCMI sans tomothérapie, aucune étude clinique n’a été identifiée. Concernant la RCMI par tomothérapie, cinq études dosimétriques ont été identifiées dont une comparant la RCMI par tomothérapie et la RTC-3D. Cette étude a montré que par la diminution des volumes et de la dose dans les organes à risque un incrément de dose dans la tumeur jusqu’à 160 Gy pouvait être envisagé [34]. Une autre étude a montré une amélioration de la conformation tumorale avec la RCMI par tomothérapie comparative à celle obtenue avec la RTC-3D, mais les résultats sont difficilement analysables et leur présentation peu claire [35].

Deux études ont montré la possibilité de diminuer le volume irradié en fonction de la diminution du volume tumoral [36], [37]. Cette adaptation permettrait d’améliorer la D95, c’est-à-dire la dose délivrée à 95 % du volume tumoral [36]. Récemment, une étude a porté sur l’intérêt de la réduction du volume à irradier en fonction de la diminution du volume tumoral en cours de radiothérapie chez 32 patients traités par différents protocoles qui ont eu des contrôles scanographiques réguliers grâce à la mise en place sous RCMI par tomothérapie. L’étude a montré que 68 % des patients avaient une maladie stable durant l’irradiation et que, pour les autres, la réduction était modeste. Les auteurs ont conclu que l’adaptation de volume irradié à la réduction du volume tumoral n’était pas recommandée [38].

La radiothérapie en conditions stéréotaxiques extracrânienne

L’irradiation en conditions stéréotaxiques extracrânienne appelée « radiothérapie stéréotaxique corporelle » permet de délivrer une dose très élevée focalisée au niveau pulmonaire, abdominal ou pelvien.

C’est une méthode qui se différencie par bien des points de la RTC 3D ou de la RCMI bien qu’utilisant ces deux dernières. Elles permettent d’augmenter la dose d’irradiation fractionnée, mais en maintenant un risque de complication à des taux classiques. La radiothérapie stéréotaxique corporelle est une irradiation ablative tant pour la tumeur que pour les tissus sains. C’est une épée à double tranchant permettant d’espérer un taux de contrôle local jamais atteint par l’irradiation conventionnelle fractionnée, mais aussi un risque élevé de complications du fait des hautes doses délivrées dans les tissus sains. Cette irradiation nécessite quelques règles très précises :

  • une immobilisation parfaite abolissant tout mouvement principalement lors de sessions longues de traitement ;
  • un repositionnement sûr pour chaque fraction de traitement ;
  • une prise en compte convenable des mouvements internes des organes incluant les mouvements respiratoires, principalement entre la planification du traitement et le traitement proprement dit ;
  • une distribution de dose permettant de bien couvrir le volume tumoral tout en présentant un gradient de dose très important vers les organes à risque autour de la tumeur. Ce traitement doit être très conformationnel afin que l’isodose de prescription soit au plus proche des limites de délinéation du volume tumoral ;
  • un enregistrement des données anatomiques du patient, un traitement délivré selon une méthode 3D lié à un système de repérage. Ce système de repérage dépend de marqueurs dont la position met en relation la tumeur et le système de délivrance de la dose ;
  • l’utilisation d’un faible nombre de fractions (1-5) avec des doses radiobiologiquement élevées par fraction (6 Gy, mais pouvant atteindre 20 ou 30 Gy).

Ces traitements ont pour objectif de traiter des lésions bien délimitées de diamètre maximal d’environ 5-7 cm. Ce traitement n’a pas pour objet de traiter prophylactiquement des volumes [39] et nécessite une adaptation des accélérateurs linéaires classiques. Un appareil dédié a été développé, à savoir le CyberKnife®, accélérateur linéaire permettant d’effectuer une radiothérapie en conditions stéréotaxiques sans cadre. Au lieu d’utiliser une immobilisation rigide, le CyberKnife® utilise une corrélation algorithmique de comparaison d’images pour localiser la cible. Ce système a été développé à partir de deux innovations [40], [41] :

  • il intègre un accélérateur linéaire de 6 MV de faible poids (130 kg), finalisé pour la radiochirurgie et monté sur une tête robotisée hautement manœuvrable, possédant 6 degrés de liberté et une précision de 0,3 mm. Douze collimateurs de 5 à 60 mm sont disponibles pour être associés à la tête d’irradiation ;
  • il utilise un guidage par imagerie qui élimine tout besoin de fixation soit pour le positionnement du patient, soit pour l’immobilisation de la cible. Le système acquiert et enregistre des radiographies du squelette proche de la cible à traiter. L’enregistrement de multiples images permet de déterminer les coordonnées 3D en relation avec le Linac/tête de traitement. Les coordonnées de la cible sont transmises à la tête de traitement qui dirige le faisceau sur le site tumoral. Quand la cible bouge, le système détecte le changement et corrige la direction du faisceau quasi en temps réel (moins de 1 seconde) [40].

C’est dans cette capacité à « traquer » la tumeur que le CyberKnife® trouve son intérêt majeur.

L’imagerie de référence pour repositionner le patient est celle fournie par le programme de dosimétrie sous forme d’une DRR (digitalized reconstructed radiography). Des repères osseux ou des repères métalliques implantés à proximité de la tumeur sont utilisés pour la comparaison. Pour ce faire, le système utilise deux algorithmes différents : (i) le premier utilise une large base de données de DRR précalculées de l’ensemble des positions possibles du patient [40]. Le système calcule alors le changement de position, si celle-ci n’est pas identique à la DRR de référence. Parce que ce premier algorithme ne permet qu’une correction translationnelle (pas de correction de la rotation) ; (ii) un second algorithme utilise un changement itératif de la DRR jusqu’à obtenir une fusion optimale avec l’image obtenue. Ce système permettrait des corrections à la fois translationnelles et rotationnelles.

Les résultats cliniques concernent des études de phase I ou II avec un nombre souvent limité de patients. Certains patients ont été traités avec des accélérateurs linéaires, mais aussi avec des CyberKnife®. La notion de traitement hypofractionnée dans les cancers du poumon a été pour la première fois présentée par l’équipe de Stockholm (Suède) qui a délivré 3 fractions d’irradiation dans 17 tumeurs bronchopulmonaires. Avec un délai médian de surveillance de 8 mois, 16 des tumeurs étaient stables. Dans un rapport de 5 métastases, les mêmes auteurs ont noté 4 régressions de lésions. Radiologiquement, des changements pulmonaires ont été mis en évidence, mais les patients sont restés asymptomatiques [42].

Le même concept a été utilisé par l’équipe de Wuerzburg (Allemagne) qui, dans 27 tumeurs, a délivré 3 fractions de 10 Gy. Les tumeurs étaient primitives ou secondaires. Le traitement des tumeurs primitives pouvait être une réirradiation. Le délai médian de surveillance était de 8 mois. Le taux de contrôle local à 2 ans était de 76 % et les taux de survie globale à 1 an et 2 ans étaient de 48 % et 21 % [43]. Au Japon, l’équipe de Tokyo a traité 22 tumeurs avec des doses uniques de 15 à 24 Gy. Avec une surveillance médiane de 8 mois, une seule rechute a été observée [44].

L’unité de radiothérapie d’Indiana (EU) a rapporté les résultats préliminaires de la radiothérapie stéréotaxique corporelle dans les tumeurs bronchopulmonaires non à petites cellules de stade I inopérable. L’âge moyen des patients était de 75 ans. Le performance status médian était de 80. Les tumeurs étaient classées T1-2 N0 M0 et de diamètre maximal inférieur ou égal à 7 cm. L’irradiation était délivrée en 3 fractions sur 2 semaines. La dose initiale était de 8 Gy par fraction pour un total de 24 Gy. La dose était augmentée par paliers de 2 Gy par fraction, soit 6 Gy total pour chaque palier. Un délai suffisant pour étudier les complications était observé entre chaque palier. Trois à cinq patients étaient inclus dans chaque palier. De février 2000 à 2005, 37 patients ont été inclus dans l’étude. Deux complications grade 3, une pneumopathie et une hypoxie ont été observées. La dose maximale tolérée n’a pas été atteinte. La dose totale atteinte était de 60 Gy, soit trois fractions de 20 Gy. Le taux de réponse tumorale était de 87 % dont 27 % de réponse complète. Avec un délai médian de 15,2 mois, 6 patients ont eu une rechute, tous ont eu moins de 18 Gy par fraction [45]. Dans un rapport plus récent, le nombre de complications de grade 3 a été revu à la hausse avec 7 complications de grade 3 et plus, dont 3 pneumopathies, une hypoxie, une dermatose, une nécrose trachéale et un épanchement péricardique [46].

L’équipe de Stanford [47] en Californie a rapporté les résultats d’un essai de phase I d’escalade de dose chez des patients inopérables atteints de tumeurs bronchopulmonaires classées T1-2 N0. L’irradiation était monofractionnée. La dose initiale était de 15 Gy, augmentée de 5 à 10 Gy selon le palier sans dépasser 30 Gy. Un minimum de 3 mois était laissé entre deux paliers. Vingt-deux patients atteints de cancer non à petites cellules et 10 atteints d’une métastase unique sont entrés dans l’étude. L’âge médian était de 73 ans. Un patient a eu deux complications stade 3 (pulmonaire et cardiaque) et 2 patients sont potentiellement décédés du fait du traitement. La survie sans maladie locale, sans récidive et globale à 1 an étaient respectivement de 78 %, 65 %, et 75 %.

L’équipe de Saitama [48] au Japon a développé un système original de mise en place des patients. Ce système associe un Linac, un scanneur et une table carbone. Cette association locale a permis une mise en place précise du patient et une irradiation dans des conditions considérées comme stéréotaxiques. Entre octobre 1994 et juin 1999, 50 patients d’âge médian 71 ans et atteints d’un carcinome non à petites cellules classé T1-2 N0M0 ont été traités par une irradiation stéréotaxique corporelle. Les diamètres médians des tumeurs étaient de 32 mm. La dose délivrée était de 50-60 Gy en 5-10 fractions sur 1 à 2 semaines. Le délai de surveillance des 33 patients survivants était de 36 mois. Deux patients ont présenté des fractures osseuses (côte et vertèbre). Trois patients ont eu une récidive locale, 5 une récidive métastatique et 2 une récidive ganglionnaire et métastatique. Le taux de contrôle local brut était de 94 %. Les taux de survie globale et spécifique à 3 ans de l’ensemble des patients étaient respectivement de 66 % et 88 %. Pour les 29 patients médicalement opérables, le taux de survie global à 3 ans était de 86 %.

L’équipe de Sapporo [49] (Japon) a traité 22 patients atteints d’un carcinome non à petites cellules de stade I et traités par irradiation guidée par l’imagerie entre octobre 1996 et mai 1999. La taille médiane de la tumeur était de 27 mm. La dose délivrée de 48 à 60 Gy en 8 fractions sur 2 semaines. La ventilation n’était pas contrôlée. Le délai médian de surveillance était de 24 mois. Les taux de réponse complète, partielle, de stabilité ou de progression étaient respectivement de 29 % (5 patients), 65 % (11 patients), 0 % et 6 % (1 patient). Les taux de survie à 1 an et 2 ans, sans récidive et spécifique étaient respectivement de 71 % et de 94 %. Une pneumopathie radique a été observée chez tous les patients qui ont eu une scanographie, mais aucun n’était symptomatique.

L’équipe du DKFZ [51] (Allemagne) a présenté les résultats d’une étude portant sur 10 patients atteints d’un carcinome non à petites cellules de stade I et traités par irradiation stéréotaxique corporelle entre octobre 1998 et mai 2001. La dose délivrée en une fraction variait de 19 à 26 Gy. Le délai de surveillance médian était de 15 mois. Huit des 10 localisations étaient localement contrôlées. Les taux de survie à 12 et 24 mois étaient respectivement de 64 % et de 80 %. Des réactions des tissus sains ont été observées dans 70 % de cas sans conséquence clinique [50]. Récemment, les mêmes auteurs ont démontré le rôle de la dose par fraction et la taille de la tumeur comme facteurs pronostiques de contrôle local.

Une étude japonaise [52] a rapporté les résultats rétrospectifs de 13 centres à propos de 245 patients atteints de tumeurs bronchopulmonaires classées T1 ou T2 N0M0. L’âge moyen des patients était de 76 ans. Le diamètre médian de la maladie était de 28 mm. La dose hypofractionnée délivrée était de 18 à 75 Gy en 1 à 22 fractions. La dose biologique effective (DBE) variait de 57 à 180 Gy. Le délai de surveillance médian était de 24 mois. Une complication de grade supérieur à 2 a été observée chez 6 patients (2,4 %). Une progression locale a été observée chez 33 patients (14,5 %), mais le taux de récidive locale était de 8 % si la DBE était supérieure ou égale à 100 Gy, comparé à 26 % en cas de DBE inférieure (p ≪ 0,05). Le taux de survie globale des patients cliniquement opérables à 3 ans était de 88 % si la DBE était supérieure ou égale à 100 Gy comparé à 69 % en cas de DBE inférieure (p ≪ 0,05).

L’équipe de Yamanashi [53] au Japon, a rapporté les résultats de 35 patients de stade I traités entre 2000 et 2002 par irradiation stéréotaxie corporelle. L’âge médian de patients était de 78 ans. La dose délivrée était de 60 Gy en 10 fractions sur 5 à 8 jours, les taux de réponses complète et partielle étaient respectivement de 23 % et 71 %. Trois patients ont présenté une complication pulmonaire de grade 3 ou supérieur. Avec un délai médian de surveillance de 13 mois, 2 patients ont eu une récidive locale et 5 une récidive ganglionnaire ou métastatique. Les taux de survie globale à 2 ans pour tous les patients et ceux qui étaient cliniquement opérables étaient respectivement de 58 % et 83 %.

L’équipe de Kyoto [54] (Japon) a rapporté les résultats de l’irradiation de 32 patients atteints de tumeurs bronchopulmonaires classées stade IA ou IB, mais de diamètre inférieur à 4 cm. La dose délivrée était de 48 Gy en 4 fractions. Sept tumeurs ont eu une réponse complète (16 %) et 25 une réponse partielle d’au moins 30 % (84 %). Le délai médian de surveillance était de 30 mois. Aucune complication de grade 3 ou plus n’a été observée. Pour les tumeurs de stade IA, les taux de survie sans récidive et de survie globale à 1 et 3 ans étaient respectivement de 80 % et 72 %, et de 92 % et 83 %. Pour les tumeurs de stade IB, les taux de survie sans récidive et de survie globale à 1 et 3 ans étaient respectivement de 92 % et 71 %, et de 82 % et 72 %.

L’équipe de Berlin a traité [55], de décembre 2000 à octobre 2003, 30 patients atteints d’un carcinome bronchopulmonaire non à petites cellules au stade I. La dose délivrée était de 24 à 37,5 Gy en 3 à 5 fractions. Le délai médian de surveillance des patients survivants était de 18 mois. Une réponse complète a été observée chez 10 patients, une réponse partielle chez 14 et une stabilité chez 6 patients. Neuf patients sont décédés dont 3 seulement du cancer. Il a été observé 3 pneumopathies radiques de grade 3 et une fracture costale tardive. Une étude récente de l’université de Hiroshima [56] (Japon) a repris les cas de 45 patients traités pour 52 lésions par irradiation stéréotaxique corporelle. Vingt-trois patients avaient des lésions de stade I. Vingt-huit patients ont été traités pour des métastases. Les doses variaient de 54 à 60 Gy en 5 à 10 fractions de 4 à 8 Gy. L’imagerie scanographique n’a pas révélé de pneumopathie radio-induite dans 17 cas. Quarante-sept patients ont eu des symptômes de pneumopathie radique, mais 3 seulement de grade 3. Les auteurs n’ont pas mis en évidence de relation entre les complications pneumologique et la présence d’un emphysème pulmonaire.

Récemment, l’équipe de Marburg [57] a rapporté les résultats de 58 patients traités pour des métastases pulmonaires ou des CNPC de volume médian de 6 cm3. Les probabilités de survie globale à 4 ans de 39 % et 42 % pour, respectivement, les patients atteints de cancers bronchopulmonaires et ceux avec des métastases pulmonaires sont très encourageantes.

L’équipe de radiothérapie de Pékin [58], a utilisé une irradiation stéréotaxique corporelle via un système d’irradiation par source de 60Co (body gamma-knife radiosurgery). Quarante-trois patients d’âge médian 71 ans atteints de cancer bronchoplumonaire de moins de 5 cm de plus grand diamètre et de stade I ou II ont reçu une irradiation stéréotaxique corporelle. Le volume tumoral macroscopique a reçu une dose totale de 70 Gy en 10 fractions de 7 Gy. Le taux de réponse complète était de 63 % pour un taux de réponse global de 95 %. Le taux de contrôle local à 3 ans était de 95 %. Les taux de survie globale à 1 an et 3 ans étaient de 100 % et 91 % pour les patients atteints de tumeur de stade I et de 73 % et 64 % pour les patients atteints de tumeurs de stade II. Un patient a présenté une pneumopathie de grade 3.

La radiothérapie stéréotaxique corporelle avec CyberKnife® est plus récente et les résultats moins nombreux. Les équipes de Stanfort et de Cleveland [59] (EU) ont présenté les résultats d’une étude de phase I dans laquelle 23 patients ont été inclus pour établir l’intérêt du traitement par CyberKnife® dans les cancers bronchopulmonaires. Les patients avaient soit une tumeur primitive, soit une métastase. L’âge médian des patients était de 63 ans. Des marqueurs métalliques ont été placés directement dans la tumeur. Les tumeurs ont reçu une dose de 15 Gy en une fraction. Il s’agit de la première étape de 3 paliers avec une augmentation de 5 Gy par palier. Un contrôle de la ventilation a été utilisé. Le diamètre maximal des tumeurs variait de 1 à 5 cm. La pose des marqueurs a été compliquée trois fois par un pneumothorax et une fois par une exacerbation d’un emphysème. Il n’y a pas eu de complication de grade 3 à 5 secondaire à l’irradiation. Le délai de surveillance moyen était de 7 mois. La réponse radiographique était complète chez deux patients, partielle chez 15, stable chez 4 et la tumeur avait augmenté chez 2 patients.

Ces traitements, bien qu’encore confidentiels, devraient permettre de proposer une irradiation à visée curative à des patients inopérables ou âgés.

La protonthérapie

Les protons interagissent avec le noyau et les électrons ; cette dernière interaction est de loin la plus importante. Au fur et à mesure du ralentissement d’un proton, le dépôt d’énergie par unité de longueur (TEL, transfert d’énergie linéique) augmente et ce, jusqu’à l’arrêt de la particule. Cela conduit à un dépôt d’énergie en forme de pic (pic de Bragg) situé à une profondeur liée à l’énergie incidente de la particule.

En raison de leur masse élevée, l’angle de diffusion des protons reste faible, il en résulte une diffusion latérale faible du faisceau. Ces propriétés confèrent aux protons un avantage balistique important pour la radiothérapie conformationnelle de précision.

Les différentes mesures radiobiologiques, ainsi que les études microdosimétriques, montrent un léger accroissement de l’efficacité biologique relative (EBR, rapport de l’effet biologique d’un rayonnement sur celui des photons γ du cobalt 60) vers la fin du pic de Bragg et notamment dans la chute distale, dû à l’augmentation du TEL vers la fin du parcours. L’EBR mesuré dans ces expériences varie entre 0,9-1 à l’entrée jusque vers 1,4-1,5 vers la chute distale du pic. Cependant, comme le dépôt de dose est la somme de différents pics de Bragg d’énergies différentes, une valeur unique d’EBR (1,1) est utilisée en pratique dans tous les centres. Ainsi, radiobiologiquement, le proton est très proche du photon ou de l’électron.

Bush et coll. ont rapporté les résultats obtenus chez 37 patients atteints d’un cancer bronchique de stades I à III. En fonction de la capacité cardiaque, la dose d’irradiation était de 73,8 GyEqCo dont soit 45 Gy par photons, soit 51 GyEqCo en 10 fractions. La durée médiane de surveillance était de 14 mois, le taux de contrôle local brut était de 87 %, les taux de survie sans maladie et globale à 2 ans respectivement de 63 et 31 % [60]. Récemment, une mise à jour à propos de 68 patients qui ont reçu soit 51 GyEqCo en 10 fractions, soit 60 GyECo en 10 fractions, a montré des taux de contrôle local à 3 ans et de survie globale à 2 ans, respectivement, de 74 % et 44 % [61]. Shioyama et coll. ont publié les résultats de 51 patients atteints d’un cancer non à petites cellules pulmonaires de stade I à III. La dose délivrée variait de 49 à 93 Gy avec des fractions de 3 à 6 Gy. Les taux de survie globale à 5 ans pour l’ensemble des patients étaient de 29 %, avec des taux de contrôle local de 89 % pour les patients présentant une tumeur de stade IA. La tolérance était tout à fait acceptable [62]. Récemment, Nihei et coll. ont rapporté les résultats de 37 patients atteints d’un CNPC de stade IA ou IB. La majorité des patients étaient inopérables. Les doses délivrées étaient de 70 à 94 Gy en 20 fractions. Les taux de contrôle local et de survie globale à 2 ans étaient respectivement de 80 % et 84 %. Aucune complication importante n’a été mise en évidence. Le nombre limité des centres de protonthérapie ne permet pas encore de proposer un tel acte à une majorité de patients. Cependant, le développement de matériels plus adaptés pour des centres de traitement généraliste, en particulier via l’obtention de faisceaux de protons par laser pourrait voir la protonthérapie se développer.

Les ions légers

Les ions légers ont des caractéristiques physiques identiques à celles des protons. Le pic de Bragg est quasiment identique. Un des avantages des ions est l’augmentation de l’effet radiobiologique. Celui-ci permet d’espérer une efficacité plus importante dans les tissus malins que dans les tissus sains. D’autre part, ce rayonnement présente un avantage en étant insensible à l’hypoxie.

Régulièrement, l’équipe de Chiba au Japon a rapporté les résultats de l’irradiation de tumeurs non à petites cellules de stade I. Koto et coll. ont rapporté le contrôle local de 82 lésions traités dans deux protocoles à des doses variant de 59,4 Gy à 95,4 Gy en 18 fractions sur 6 semaines pour le premier et de 68,4 à 79,2 Gy en 9 fractions sur 3 semaines pour le second protocole. Dix-neuf récidives locales ont été mises en évidence avec un délai de surveillance médian d’environ 41 mois. Quatre récidives sont apparues à distance du site irradié, 13 récidives au centre de la lésion irradiée et 2 récidives dans le volume irradié, mais à distance de l’isocentre. Les rechutes étaient clairement corrélées avec la dose délivrée [63]. Les taux de contrôle étaient de 64 % et 84 % respectivement pour le premier et le second protocole et les taux de survie à 5 ans, respectivement de 42 % et 60 % [64]. Nishimura et coll. ont rapporté les facteurs pronostiques des pneumopathies radiques des 44 patients qui ont reçu une irradiation de 59,4 à 95,4 Gy en 18 fractions sur 6 semaines. Les taux de pneumopathies étaient statistiquement corrélés au volume pulmonaire qui recevait 20 ou 40 Gy [65]. L’engouement pour cette technique, qui associe faisceau modulable et effet radiobiologique, se transcrit par l’investissement des pays d’Europe dans ces centres [66].

Conclusions

La radiothérapie et les logiciels de dosimétrie ont effectué de grands progrès grâce aux innovations des matériels, des systèmes informatiques, des calculs de doses, des connaissances sur les complications et de la dissémination de la maladie… Ces évolutions ont été la source de changements dans la prise en charge des patients par les médecins, les physiciens et les manipulateurs. Ces évolutions ont cependant un prix, celui du coût du matériel avec des investissements lourds et un coût en termes de temps de traitement, donc de prise en charge. Ces techniques ont amélioré les traitements en augmentant la conformation des irradiations et en limitant la dose aux organes à risque. L’impact en termes de survie sans récidive ou en survie globale n’a cependant jamais été démontré.

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