revues des maladies respiratoires - Organe officiel de la Société de Pneumologie de Langue Française (SPLF)

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Revue des Maladies Respiratoires
Vol 24, N° 8-C2  - octobre 2007
pp. 146-156
Doi : RMR-10-2007-24-8-C2-0761-8425-101019-200720143
Mésothéliome pleural : conséquences de la stadification sur la stratégie thérapeutique
 

L. Greillier [1], A. Scherpereel [2 et 3], P. Astoul [1 et 4]
[1] Département des Maladies Respiratoires, Unité d’Oncologie Thoracique, Hôpital Sainte-Marguerite, Marseille, France.
[2] Service de Pneumologie et Oncologie thoracique, Hôpital Calmette, CHRU de Lille, France.
[3] Unité INSERM 774, Institut Pasteur de Lille, France.
[4] UPRES 3287, Faculté de Médecine La Timone, Université de la Méditerranée, Marseille, France.

Tirés à part : P. Astoul

[5] Département des Maladies Respiratoires, Unité d’Oncologie Thoracique, Hôpital Sainte-Marguerite, 70, bd Sainte-Marguerite, 13009 Marseille, France. pastoul@ap-hm.fr

Résumé

De réels progrès dans tous les aspects de la prise en charge du MPM ont été réalisés ces dernières années. Outre les avancées dans le domaine épidémiologique, médico-social, et étiopathogénique avec à terme une meilleure connaissance de marqueurs biologiques diagnostiques, pronostiques, voire de cibles thérapeutiques, le diagnostic plus précoce de la maladie, qui doit beaucoup à l’indication élargie de la thoracoscopie permet en association avec les techniques d’imagerie une évaluation précise de ce cancer et le recours à diverses modalités thérapeutiques.

En effet, à côté des progrès de la radiothérapie sur le plan balistique et de l’émergence de nouvelles drogues de chimiothérapie qui ont fait la preuve de leur action antitumorale, l’outil chirurgical fait à nouveau partie de manière raisonnable, car raisonnée, de l’arsenal thérapeutique pour cette maladie malgré les limites des « stadifications » actuelles de cette tumeur pleurale.

Le progrès le plus important cependant est la concertation de tous les acteurs impliqués dans la prise en charge de cette maladie du diagnostic jusqu’au traitement avec le plus souvent in fine une prise en charge thérapeutique multidisciplinaire. Le mésothéliome pleural est également sous cet aspect un modèle de collaboration entre médecins et chirurgiens au même titre que le cancer bronchopulmonaire.

Abstract
Pleural mesothelioma: impact of the staging for the therapeutic strategy

Realistic improvement has been recently done for the treatment of malignant pleural mesothelioma. Besides new findings for the epidemiology of the disease, medico-social impact for patients, the knowledge of biological parameters for diagnosis, prognosis and future therapeutic targets as well, the early diagnosis of the disease mainly based on more extended practice of thoracoscopy allows in association with new imaging techniques a careful staging of the disease and consequently new therapeutic implications.

Indeed if new balistic assessement of the disease improves the efficacy of radiotherapy and new combined chemotherapy have shown antitumoral responses, surgical strategy takes part in the armamenterium for this disease and combined with others therapeutic modalities seems to be a raisonnable approach despite the lack of prospective, comparative, randomized study and the drawback of current staging.

However, the most important point is the multidisciplinary concertation induced by the management of this disease which represents a “model” in thoracic oncology.


Mots clés : Mésothéliome pleural , Thoracoscopie , Pleuroscopie , Cancer pleural

Keywords: Pleural mésothéliome , Thoracoscopy , Pleuroscopy , Pleural cancer


Le fatalisme du corps médical devant l’évolution péjorative et le pronostic du mésothéliome pleural malin (MPM) a récemment laissé place à un regain d’intérêt pour la recherche d’une stratégie thérapeutique optimale avec pour but de prolonger la survie et d’améliorer la qualité de vie. Ce changement d’attitude des praticiens impliqués dans la prise en charge de cette maladie tient à divers facteurs qui incluent : des outils diagnostiques performants au premier rang desquels on doit souligner la place de la thoracoscopie qui permet, combinée aux nouvelles techniques d’imagerie, un diagnostic au stade précoce de la maladie, la reconnaissance de marqueurs pronostiques décisifs pour la stratégie thérapeutique et les progrès évidents concernant les outils thérapeutiques à disposition [1]. En effet, outre l’arrivée de nouvelles drogues cytotoxiques et associations efficaces, l’émergence des biothérapies et de nouvelles modalités de radiothérapie, la notion de chirurgie potentiellement « curatrice » de type « R0 » avec une morbidité et une mortalité périopératoires acceptables, le développement de stratégies multidisciplinaires concertées qui permettent actuellement de construire des essais prospectifs, comparatifs, randomisés qui faisaient largement défaut dans ce domaine et de prolonger la survie des patients, sont une réelle avancée dans la prise en charge de cette maladie [2].

Le corollaire de cette évolution est bien évidemment la stratégie thérapeutique optimale à définir en fonction de marqueurs pronostiques émanant de l’environnement (traitement, exposition aux fibres d’amiante, conditions socio-économiques), du patient (index de performance, amaigrissement, sexe, âge…), de la tumeur (marqueurs biologiques, stadification de la maladie). Dans l’attente de marqueurs biologiques pertinents en cours d’évaluation, véritable staging biologique, force est de constater que la stadification (staging) anatomique est actuellement au premier plan dans la stratégie décisionnelle thérapeutique.

Le but de cet article est de faire le point sur les outils d’évaluation de la stadification du MPM ainsi que des outils thérapeutiques afin de discuter de sa prise en charge. Il sera fait référence dans tous les cas où elles seront existantes aux Recommandations de la Société de Pneumologie de Langue Française sur le mésothéliome pleural – Conférence d’experts (CPLF, Nice 2006) [3].

Outils d’évaluation de la maladie
Présentation clinique

Il s’agit le plus souvent d’un tableau de pleurésie non spécifique plus ou moins associée à une douleur thoracique chez un homme le plus souvent en bon état général. La perte de poids et l’altération de l’état général sont des éléments tardifs et signent une maladie avancée au même titre que l’apparition d’une ascite, d’un syndrome cave, ou d’une métastase extrathoracique, rarement retrouvée du vivant du patient, mais relativement fréquente dans les études autopsiques [4].

Ponction pleurale et biopsie percutanée

Les pleurésies en rapport avec un MPM sont le plus souvent exsudatives, avec un taux de protides pleuraux très élevé et une prédominance lymphocytaire. La concentration en LDH pleural excède souvent celle retrouvée dans les pleurésies métastatiques avec des taux supérieurs à 600 UI/l. Le liquide se caractérise le plus souvent par son aspect visqueux, en rapport avec une élévation importante de l’acide hyaluronique. Cette élévation suggère un MPM, mais n’est pas suffisante au diagnostic. La ponction pleurale ou la biopsie percutanée peuvent faire le diagnostic de pleurésie maligne, mais ne ramènent pas le plus souvent assez de matériel pour confirmer le MPM. La cytologie du liquide pleural est utile pour le diagnostic de cancer, mais fait rarement la différence entre mésothéliome et adénocarcinome pleural, ou pour le type sarcomatoïde entre un fibrosarcome et un hémangiopéricytome [5]. Le diagnostic est porté dans seulement 20-30 % des cas par la cytologie et 20-23 % des cas par la biopsie percutanée. La combinaison des deux donne un rendement de 35-40 %. Le marquage immunohistochimique et l’utilisation d’anticorps monoclonaux peuvent être une aide importante au diagnostic [5].

Recommandations de la Société de Pneumologie de Langue Française sur le mésothéliome pleural - Conférence d’Experts - Nice 2006 [3]

  • Il est recommandé de ne pas fonder le diagnostic de mésothéliome pleural sur l’analyse du liquide pleural (A).
  • Les biopsies transpariétales avec ou sans repérage par TDM ou échographie ne sont pas recommandées dans le diagnostic du mésothéliome pleural sauf pour les patients pour lesquels une thoracoscopie ne peut être envisagée (A).

Pleuroscopie

La pleuroscopie ou thoracoscopie médicale, examen simple réalisable en toute innocuité sous anesthésie locale ou générale, est le moyen le plus sensible pour obtenir le diagnostic de mésothéliome pleural malin [2], [6]. L’indication principale est représentée par l’exploration d’une pleurésie exsudative chez un sujet ayant été en contact avec l’amiante. La pleuroscopie permet de distinguer le stade le plus précoce, avec atteinte de la plèvre costale ou diaphragmatique exclusive, souvent d’aspect inflammatoire, et l’envahissement de la plèvre viscérale, important marqueur pronostique. La pleuroscopie est essentielle à la prise en charge du mésothéliome pleural malin pour plusieurs raisons :

  • elle permet d’apporter des éléments pouvant expliquer l’histoire naturelle de cette maladie en mettant en évidence une accumulation au niveau de certains sites de la plèvre pariétale de fibres d’amiante présentant toutes les caractéristiques d’oncogénicité. Elles sont souvent associées à des dépôts anthracosiques représentées par des « taches noires » qui, dans ces situations, doivent servir de cibles pour les prélèvements biopsiques [7].
  • sur le plan clinique son intérêt est : i) diagnostique : la sensibilité et la spécificité de la pleuroscopie sont supérieures aux autres méthodes. Le rapport coût/efficacité de cette méthode est en outre supérieur à celui de la chirurgie. ii) pronostique : la pleuroscopie permet de mettre en évidence l’atteinte de la plèvre viscérale, facteur péjoratif. iii) thérapeutique : elle permet de réaliser une symphyse par talc en cas d’épanchement récidivant et dans les stades précoces de proposer pour certaines équipes un traitement intrapleural isolé ou néoadjuvant.

Le rendement diagnostique de la pleuroscopie est superposable à celui obtenu par voie chirurgicale et très supérieur à celui de la cytologie du liquide et de la biopsie cutanée. Elle est indiquée dans pratiquement tous les cas de suspicion de mésothéliome, représentés dans la majorité des cas par une pleurésie chronique, et plus rarement par une tumeur pleurale sans épanchement, un pneumothorax, ou une pleurésie purulente. Dans approximativement 80 % des cas, une exposition à l’amiante est retrouvée. Dans la majorité des cas, la plèvre est complètement libre, ou présente des brides fibreuses très fines non vascularisées qui ne gênent pas l’examen endoscopique pleural. Des brides plus épaisses, vascularisées peuvent cependant nécessiter leur effondrement à la pince coagulante de façon à obtenir une cavité pleurale de taille suffisamment importante pour permettre une exploration. Le but de cette exploration est de dégager la partie postéro-inférieure de la cavité pleurale afin d’analyser à ce niveau la plèvre pariétale où siègent le plus souvent les lésions malignes et d’apprécier le degré d’envahissement du diaphragme, qui est un élément décisionnel important pour la décision thérapeutique.

La sensibilité de l’examen pleuroscopique est dans tous les cas supérieure à 95 %. Les échecs sont le plus souvent dus à l’impossibilité pour l’opérateur d’obtenir une cavité pleurale analysable du fait d’adhérences ne permettant pas la réalisation d’une pneumoséreuse (pneumothorax artificiel induit par l’opérateur avant la pleuroscopie). Le recours à la chirurgie pour biopsie pleurale diagnostique, quoique plus agressif, est alors possible. Par contraste, la sensibilité cumulée de l’analyse du liquide pleural et la biopsie pleurale percutanée se situe aux alentours de 40 % qui est améliorée lorsque les prélèvements sont guidés par l’imagerie [8]. Bien évidemment, celle-ci est dépendante de l’importance des lésions pleurales, et à un stade tardif (où le traitement est inefficace et ne peut être que palliatif), cette sensibilité augmente.

Recommandations de la Société de Pneumologie de Langue Française sur le mésothéliome pleural - Conférence d’Experts - Nice 2006 [3]

  • Il est recommandé, sauf contre-indications liées à l’état du patient ou à une impossibilité technique (symphyse pleurale), de réaliser une thoracoscopie pour le diagnostic de mésothéliome pleural (A).
  • Un abord direct de la plèvre par mini-thoracotomie doit être réservé aux cas de suspicion de symphyse pleurale ne permettant pas la réalisation d’une thoracoscopie (A).

Analyse anatomopathologique et marqueurs biologiques

Le mésothéliome est réputé pour être une tumeur très pléiomorphe Cette grande capacité de se présenter sous des aspects très variés chez un même patient, ou d’un patient à un autre, explique la difficulté qu’ont les pathologistes à faire le diagnostic. Le terme d’épithélioïde et de sarcomatoïde a été préféré à celui d’épithélial et de sarcomateux pour définir les différents aspects revêtus par cette tumeur. Il existe en outre une multitude de variantes histologiques qu’il est important de connaître. La nouvelle classification de l’OMS 2004 a été volontairement simplifiée pour ne conserver que les types histologiques qui obtenaient l’agrément de tous les pathologistes. La nouvelle classification de l’OMS 2004 des tumeurs pleuro-pulmonaires sépare les mésothéliomes malins des tumeurs autres d’origine mésothéliale (tableau I) [9].

Le MPM se caractérise par la présence d’un marquage pour EMA (antigène épithélial de membrane), la calrétinine (marquage essentiellement nucléaire), WT1, cytokératine 5/6, HBME-1 (anticorps dirigé contre les cellules mésothéliales), la mésothéline, mais l’absence de marquage pour les antigènes ACE, TTF-1, B72-3, MOC-31, Ber-EP-4 ou la glycoprotéine épithéliale BG-8. Ces marquages sont cependant de spécificité et de sensibilité variables. La microscopie électronique peut être utile pour différencier un MPM d’un adénocarcinome, ou une forme desmoplastique ou sarcomatoïde d’une pleurésie fibreuse [5].

Recommandations de la Société de Pneumologie de Langue Française sur le mésothéliome pleural - Conférence d’Experts - Nice 2006 [3]

  • Les biopsies à l’aiguille fine ne sont pas recommandées pour le diagnostic de mésothéliome en raison d’une sensibilité faible (environ 30 %). La thoracoscopie doit être préférée permettant un diagnostic dans plus de 90 % des cas (A).
  • En présence de plaques fibrohyalines, il est recommandé de réaliser des biopsies en bordure de la plaque lors de la thoracoscopie (avis d’experts).
  • Devant une plèvre uniformément fine, l’exploration visuelle complète de la plèvre est recommandée et nécessite des biopsies sous forme de lambeaux de plèvre (avis d’experts).
  • Il est recommandé de ne pas faire le diagnostic de mésothéliome pleural sur un examen extemporané (A).
  • Il est recommandé d’utiliser la classification de l’OMS 2004 des tumeurs mésothéliales qui a seule valeur de référence pour le diagnostic, le pronostic et la prise en charge des patients (A).
  • Il est recommandé de toujours fonder le diagnostic de mésothéliome pleural sur une analyse immunohistochimique (A).
  • Le Panel International des Mésothéliomes a mis en place des recommandations. Celles-ci sont d’utiliser deux marqueurs à valeur diagnostique positive de mésothéliome (parmi des marqueurs tels que les anticalrétinine : signal nucléaire, les anti-WT1 : signal nucléaire, les anti-EMA : signal membranaire, ou encore pour le mésothéliome épithélioïde, l’anti-CK5/6), et deux marqueurs à valeur diagnostique négative (Ber-EP-4 : signal membranaire, anti-TTF1 : signal nucléaire, anti-ACE monoclonal, B72-3, anti-RO/RP, anti-EMA : marquage cytoplasmique), pour valider le diagnostic (A).
  • Pour les formes sarcomatoïdes, il est nécessaire d’utiliser deux anticorps anticytokératines de large spectre, la négativité de l’immunomarquage par un seul anticorps n’éliminant pas le diagnostic (avis d’experts), et deux marqueurs à valeur négative (tels que l’anti-CD-34 et le BCL2, antidesmine, anti-PS100) pour certifier ce diagnostic (A).
  • Il est recommandé de demander une relecture par un panel d’experts pour les patients inclus dans des essais thérapeutiques randomisés ou en cas de doute diagnostique (avis d’experts).

Certains marqueurs diagnostiques et pronostiques récemment mis en évidence pourraient avoir un intérêt dans la prise en charge des MPM. Les dosages du CA 125, du CA 15-3 et de l’acide hyaluronique n’ont cependant pas démontré leur utilité dans ce but. Récemment, les peptides solubles apparentés à la mésothéline (soluble mesothelin-related peptides, SMRP) [10], l’ostéopontine [11] et le megakaryocyte potentiation factor (MPF) [12] ont été proposés comme marqueurs solubles du MPM.

La mésothéline est une glycoprotéine exprimée à la surface des cellules mésothéliales normales, mais aussi fortement de cellules de mésothéliome et d’autres carcinomes [13]. Le dosage sanguin des SMRP a montré des taux élevés chez des patients avec un MPM ou une tumeur ovarienne. Une première étude des SMRP sériques comme marqueur diagnostique du MPM suggérait une très bonne sensibilité (84 %) et spécificité (+ 100 %) du test. Le taux sanguin de SMRP était bas chez les patients avec d’autres lésions pleurales ou pulmonaires que le MPM, de même que chez les sujets sains exposés à l’amiante [10]. L’évaluation du dosage des SMRP en pratique clinique dans le sang et le liquide pleural de patients avec un MPM a confirmé l’intérêt de ce test, qui pourrait permettre également de distinguer les MPM des lésions pleurales bénignes associées à une exposition à l’amiante, ou les métastases pleurales [14]. Une valeur seuil sérique pour les SMRP de 0,93 µM/l permettait d’obtenir une sensibilité de 80 % et une spécificité de 83 % du test diagnostique. Le dosage pleural des SMRP n’apportait pas d’information supplémentaire par rapport à celui du dosage sérique.

Chez les sujets sains exposés à l’amiante, il a été suggéré qu’un taux sérique élevé des SMRP pouvait prédire le développement futur d’un MPM [10]. Sous réserve de critiques méthodologiques de ces résultats (en l’absence d’exploration systématique initialement par thoracoscopie, sujets réellement « sains » ?), il pourrait être proposé que les personnes exposées à l’amiante présentant des anomalies pleurales, et un taux sérique élevé des SMRP, soient explorées « agressivement » afin d’éliminer un MPM, ou des métastases pleurales. Cette stratégie reste néanmoins discutable, car le dosage seul des SMRP semble insuffisant dans l’optique d’un dépistage du MPM en raison d’une spécificité inférieure à 50 % pour une sensibilité supérieure à 90 % [14]. Ceci est notamment lié au fait que des taux élevés de SMRP sont mesurés dans les MPM épithélioïdes, mais pas dans le type sarcomatoïde du MPM [10], [14]. Enfin, le dosage sérique des SMRP et du MPF pourrait aider à évaluer la réponse thérapeutique du mésothéliome péritonéal [13], [14].

Imagerie
Radiographie thoracique

Les manifestations radiologiques du MPM sont le plus souvent unilatérales sous forme d’une pleurésie avec ou sans déplacement médiastinal. Seulement 5 % ont une maladie bilatérale.

Occasionnellement, le MPM peut se présenter sous forme d’une masse ou d’un épaississement pleural avec envahissement des scissures en l’absence d’épanchement. Seulement 20 % des patients avec MPM auront des signes radiologiques d’asbestose (fibrose interstitielle bilatérale des bases), tandis que la présence de plaques pleurales plus ou moins calcifiées est fréquente. Dans les stades avancés, le déplacement médiastinal homolatéral à la lésion est dû à l’engainement du poumon par l’anneau tumoral et entraîne une perte de volume pulmonaire importante. Les patients présentant un MPM à un stade avancé peuvent avoir un élargissement médiastinal radiologique dû au développement tumoral, ou à un envahissement ganglionnaire, à un épanchement péricardique en rapport avec une atteinte de la séreuse. A un stade ultime, une érosion costale est possible, ou une atteinte de la paroi avec volumineuse masse.

Tomodensitométrie thoracique (TDM)

La TDM est supérieure à la radiographie thoracique et permet un bilan locorégional du MPM [15G6]. Celle-ci doit être idéalement réalisée après une évacuation de l’épanchement pleural [15]. La TDM peut retrouver un épaississement pleural (92 %), plus souvent localisé dans la partie basse du thorax, et un épaississement intrascissural (86 %), des nodules pleuraux, ou des masses pleurales qui évoluent vers une atteinte tumorale diffuse pleurale encerclant le poumon avec rétraction de l’hémithorax. La TDM permet également de faire le bilan initial de l’extension essentiellement locorégionale pour définir la stratégie thérapeutique en recherchant notamment un envahissement de la paroi thoracique, du péricarde, du diaphragme voire du médiastin.

L’extension vers les ganglions lymphatiques du médiastin (N1-N3) est retrouvée dans 34 à 50 % des cas. Ces adénopathies sont difficiles à mettre en évidence et peuvent être de taille normale. L’envahissement de la plèvre médiastinale peut masquer leur présence.

Recommandations de la Société de Pneumologie de Langue Française sur le mésothéliome pleural - Conférence d’Experts - Nice 2006 [3]

  • Il est recommandé de réaliser, après évacuation de l’épanchement pleural éventuel, une TDM thoraco-abdominale hélicoïdale multibarettes avec des reconstructions sagittales et frontales, pour le diagnostic et l’évaluation du stade du mésothéliome pleural (A).

Résonance magnétique nucléaire (RMN)

L’examen permet de détecter une augmentation significative du signal en séquence T1, et une augmentation modérée en séquence T2, le mésothéliome étant alors distingué de la paroi thoracique adjacente éventuellement envahie. La RMN évalue l’envahissement au diaphragme et aux structures du médiastin grâce à ses coupes frontales et sagittales. L’injection de gadolinium au cours de l’examen permet de mieux classer les atteintes T3 et T4. La TDM et la RMN sont prises en défaut pour la réalisation du bilan d’extension locorégionale du mésothéliome pleural malin. Ces examens ne permettent pas de différencier, avec une bonne précision, l’envahissement tumoral de l’inflammation non spécifique associée [15].

Recommandations de la Société de Pneumologie de Langue Française sur le mésothéliome pleural - Conférence d’Experts - Nice 2006 [3]

  • Il n’est pas recommandé d’effectuer une IRM thoracique à titre systématique pour le diagnostic du mésothéliome pleural (C).

Tomographie à émission de positons (TEP)

L’utilisation de la TEP a été proposée dans la détection et le bilan d’extension des mésothéliomes malins. Il est important de pratiquer l’examen au 18FDG avant le talcage pleural. En effet, celui-ci entraîne une inflammation non spécifique responsable d’une hyperfixation intense.

La fixation du 18FDG est significativement augmentée en cas de mésothéliome malin. Une sensibilité de 91 % et une spécificité de 100 % ont été retrouvées pour différencier le mésothéliome malin des lésions bénignes pleurales. La TEP est performante pour détecter une pathologie maligne devant un épaississement pleural retrouvé à la TDM. Les lésions bénignes pleurales induites par l’exposition à l’amiante, comme la pleurésie bénigne, l’épaississement bénin, et les atélectasies rondes par enroulement ne fixent pas le 18FDG [15]. La mesure de l’intensité de la fixation tumorale en calculant la valeur standardisée de fixation ou Standard Uptake Value (SUV) est significativement plus élevée dans le mésothéliome malin que dans les lésions bénignes pleurales [16]. Le bénéfice le plus important de la TEP avec fusion des images anatomiques (TDM ou RMN) est probablement l’évaluation de l’atteinte ganglionnaire et métastatique, tandis que les études évaluant l’extension locorégionale du mésothéliome malin sont discordantes [17].

Recommandations de la Société de Pneumologie de Langue Française sur le mésothéliome pleural - Conférence d’Experts - Nice 2006 [3]

  • Pour le diagnostic du mésothéliome pleural, il est recommandé de ne pas effectuer systématiquement une TEP (avis d’experts).

Facteurs pronostiques et classification

La médiane de survie des patients porteurs d’un MPM est courte, mais variable en fonction de paramètres pronostiques et de l’extension de la maladie.

Il existe de nombreux marqueurs pronostiques en rapport avec l’environnement (traitement, exposition aux fibres d’amiante, conditions socio-économiques), du patient (index de performance, amaigrissement, sexe, âge…), de la tumeur (marqueurs biologiques, stadification de la maladie). La plupart ont été validés par plusieurs groupes coopératifs (CALGB/EORTC), ayant abouti à des scores pronostiques qui sont soit cliniques (sexe, index de performance, poids, âge), soit biologiques (histologie, hémogramme, syndrome inflammatoire, LDH) [18], [19]. Leur utilisation est cependant difficile à intégrer dans une stratégie thérapeutique et les marqueurs biologiques, probablement au premier plan, sont en cours d’analyser afin d’apprécier leur pertinence [20].

Recommandations de la Société de Pneumologie de Langue Française sur le mésothéliome pleural - Conférence d’Experts - Nice 2006 [3]

  • Il n’est pas recommandé d’utiliser ces facteurs pronostiques à l’échelon individuel en pratique quotidienne. En revanche, il est recommandé d’utiliser ces facteurs pronostiques en recherche clinique, car ils peuvent contribuer au classement des patients en groupes homogènes et faciliter la comparaison des résultats d’études différentes (B).

Dans l’état actuel des connaissances, seule l’extension anatomique de la maladie semble conditionner son pronostic avec un bénéfice significatif en termes de survie en cas de formes précoces diagnostiquées par thoracoscopie (stade Ia de la classification de l’IMIG) [21].

Recommandations de la Société de Pneumologie de Langue Française sur le mésothéliome pleural - Conférence d’Experts - Nice 2006 [3]

  • Il est recommandé de réaliser un bilan minimal comprenant : un examen clinique, une radiographie de thorax, une TDM thoraco-abdominale avec injection de produit de contraste (après évacuation du liquide pleural), une thoracoscopie avec un compte rendu standardisé, l’examen anatomopathologique statuant sur le type histologique (A).
  • En cas de projet de chirurgie, Il est recommandé de compléter le bilan pré thérapeutique par une imagerie par résonance magnétique nucléaire (IRM) du thorax (facultative), une tomographie par émission de positons couplée à la TDM (TEP-TDM), des explorations fonctionnelles respiratoires, une scintigraphie pulmonaire de ventilation et de perfusion et une échographie cardiaque (B).
  • Bien qu’elle ne soit applicable que chez les patients opérés, il est recommandé d’utiliser la classification IMIG, en attendant l’établissement d’un nouveau système de classification plus adapté au mésothéliome pleural (B).

On peut cependant avancer quelques critiques concernant la classification IMIG (International Mesothelioma Interest Group) actuellement utilisée (tableau II) [22]. En effet, la base de données utilisée ayant servi de support à cette classification n’est pas connue et la validation de cette classification a été rétrospective. Cette classification manque de précision compte tenu des difficultés d’appréciation par l’imagerie des atteintes respectives des plèvres viscérale et pariétale, dont on connaît la valeur pronostique [23], de l’envahissement du fascia endothoracique, essentiel dans l’évaluation du caractère resécable de la maladie [24], ainsi que du degré d’envahissement du péricarde. En outre plusieurs études ont montré l’absence de corrélation entre l’évaluation préopératoire par l’imagerie (tomodensitométrie thoracique et tésonance magnétique nucléaire) et les constations chirurgicales (55-75 %) [22]. Pour finir, la signification de l’atteinte ganglionnaire médiastinale dans le MPM, calquée sur celle des cancers bronchiques mérite d’être précisée.

Outils thérapeutiques et impact de la stadification

La stratégie thérapeutique dans la prise en charge du MPM va dépendre de paramètres liés au patient et habituels en oncologie thoracique (information sur la maladie et consentement concerté, amaigrissement, âge, index de performance, etc.), de paramètres biologiques, au premier rang desquels le type histologique (type sarcomateux ou non), et surtout de l’extension anatomique de la maladie. Dans l’attente d’études prospectives comparatives randomisées évaluant la meilleure stratégie thérapeutique, les moyens diagnostiques à disposition peuvent être répartis selon la prise en charge médicale ou chirurgicale.

Prise en charge médicale
Critères d’évaluation de la réponse thérapeutique

L’efficacité d’un traitement peut être évaluée sur des critères cliniques (contrôle des symptômes et qualité de vie), d’imagerie (TDM et tomographie à émission de positons ou TEP), de survie (temps jusqu’à progression, survie globale).

Critères d’évaluation de la réponse tumorale par imagerie

Recommandations de la Société de Pneumologie de Langue Française sur le mésothéliome pleural - Conférence d’Experts - Nice 2006 [3]

  • À l’heure actuelle, la radiographie standard du thorax n’est plus une méthode valable d’évaluation de la réponse des patients sous traitement, du fait de la mauvaise estimation de l’extension locale et du médiastin. La TDM est l’examen clé, sous réserve de réaliser un examen de référence après symphyse pleurale.

Il existe plusieurs méthodes d’évaluation de la réponse objective selon que l’on utilise les critères OMS (produit de 2 mesures perpendiculaires) ou RECIST (mesure unidimensionnelle). Aucune de ces méthodes n’est adaptée au MPM dont le développement est surtout circonférentiel, sur la globalité de la surface pleurale. Il est proposé à l’heure actuelle des critères « RECIST modifiés » (somme des mesures du plus long diamètre des épaississements tumoraux, perpendiculairement à la paroi thoracique à deux endroits différents sur trois niveaux de coupe TDM). Van Klaveren propose d’utiliser les critères OMS pour les lésions mesurables bidimensionnelles, les critères RECIST pour les lésions unidimensionnelles et les critères RECIST modifiés en cas d’atteinte pleurale circonférentielle [25].

Critères d’évaluation de la réponse tumorale par examen métabolique (TEP)

Différencier le tissu tumoral de lésions cicatricielles post-chimiothérapie est difficile en TDM. La TEP permet l’évaluation des changements du volume tumoral et de l’intensité de la fixation. Des résultats préliminaires suggèrent que l’évaluation par TEP est automatisée, reproductible et plus rapide que l’appréciation de la réponse par critères RECIST modifiés [26]. La combinaison du TEP et de la TDM, les deux examens étant effectués sur le patient dans la même position, permet une meilleure corrélation des deux techniques. La place de la TEP ou du TEP-TDM combiné reste à définir dans le MPM.

Survie

Recommandations de la Société de Pneumologie de Langue Française sur le mésothéliome pleural - Conférence d’Experts - Nice 2006 [3]

  • Le critère de survie globale est le seul critère valable pour évaluer l’efficacité d’une chimiothérapie dans le cadre de protocoles thérapeutiques (grade A).

Qualité de vie

Recommandations de la Société de Pneumologie de Langue Française sur le mésothéliome pleural - Conférence d’Experts - Nice 2006 [3]

  • Il est recommandé d’évaluer la qualité de vie et les symptômes sous chimiothérapie pour évaluer le bénéfice clinique (efficacité/tolérance) pour des maladies de mauvais pronostic et dont l’impact du traitement sur la survie n’est pas clairement démontré ou marginal (grade A). Aucun score d’évaluation de la qualité de vie n’est particulièrement recommandé si ce n’est une version modifiée du Lung Cancer Symptom Scale (LCSS) adaptée aux patients atteints de mésothéliome [27].

Chimiothérapie, biothérapies et thérapie génique

Aucune association de chimiothérapie ne s’est révélée curatrice mais plusieurs combinaisons ont montré une amélioration de la qualité de vie en situation palliative. L’association de cisplatine et d’un antimétabolite (pémétrexed ou raltitrexed) a cependant montré une augmentation significative de la survie comparée à une monochimiotérapie par cisplatine [28], [29]. Pour les patients en bon état général, ces deux schémas thérapeutiques doivent être considérés en premier lieu (grade A), sans attendre l’apparition de signes fonctionnels (grade C), dans l’idéal dans le cadre d’essais thérapeutiques. Aucune chimiothérapie de deuxième ligne ne peut être recommandée actuellement hors essai thérapeutique (avis d’experts).

Les études chez l’animal et les essais cliniques sur l’immunothérapie suggèrent que le MPM est sensible à ces agents. Les essais sur l’interféron alpha, l’Interleukine-2 intrapleurale, et l’action de certains facteurs de croissance injectés par voie pleurale, ont montré des réponses tumorales mais ne peuvent être conseillés en pratique courante hors essai thérapeutique. Il existe peu d’études ayant testé des traitements « ciblés » dans le MPM. Ces études non comparatives sont dans tous les cas préliminaires et réalisées sur un petit nombre de patients.

Recommandations de la Société de Pneumologie de Langue Française sur le mésothéliome pleural - Conférence d’Experts - Nice 2006 [3]

  • Aucune biothérapie ciblée n’a démontré à ce jour son efficacité dans le MPM. Il est recommandé de poursuivre les essais avec d’autres molécules ou d’autres modalités d’administration (B).

Bien que les premiers essais de thérapie génique en cancérologie (souvent chez des patients à des stades avancés et à des doses sous maximales) n’aient pas encore démontré d’effet curateur, il existe des arguments en faveur d’une efficacité de doses plus fortes de vecteurs, à l’essai dans des tumeurs localisées. Avec le développement constant de nouveaux et meilleurs vecteurs pour les gènes, la thérapie génique pourrait devenir une approche clé dans le traitement du MPM. Ainsi, il a pu être démontré une réponse antitumorale pour le MPM dans des modèles murins, et lors d’essais préliminaires chez des patients, après injection intra-pleurale de vecteurs adénoviraux (Ad) porteurs du gène de la thymidine kinase (associé à l’administration systémique de ganciclovir) ou du gène de l’IFN-β. Les effets anti-tumoraux de l’Ad.IFN-β peuvent être variables dans différents types de tumeurs ou dans différentes localisations anatomiques. Cependant, il a été démontré que les lymphocytes T spécifiques de tumeur CD4+ et CD8+ sont les cellules effectrices clés pour l’éradication de la tumeur dans ce modèle, incitant à l’association de thérapie cellulaire à cette technique. Des résultats expérimentaux significatifs en terme de régression tumorale, mais sans passage à l’homme pour l’instant, ont aussi été obtenu par transfection de p53, Bak, p14arf, CD40 ligand, ou via l’utilisation d’oligonucléotides antisens bloquant l’expression d’un gène, en s’hybridant à son ARN messager, pour les facteurs de croissance (PDG α et β, IGF I, TGF-β….) [30].

Le deuxième axe thérapeutique est représenté par la thérapie cellulaire. Si la chimiothérapie et la radiothérapie ont permis d’augmenter le taux de rémission complète et la survie de patients présentant un cancer inopérable, il peut rester un contingent de cellules tumorales résistantes à la chimiothérapie et capables d’inactiver le système immunitaire. Il est donc nécessaire « d’éduquer » les cellules effectrices de la défense de l’organisme, les lymphocytes NK (natural killer), NKT, lymphocytes T cytotoxiques ou CTL, pouvant éliminer ces cellules tumorales résistantes. Ce potentiel antitumoral puissant du système immunitaire, peut être ainsi activé directement au niveau des cellules effectrices, ou via l’utilisation de cellules présentatrices professionnelles, comme les cellules dendritiques. Associée à d’autres moyens thérapeutiques, la thérapie cellulaire pourrait ainsi permettre d’envisager le traitement de MPM par des lymphocytes CTL activés ex vivo par des antigènes tumoraux (en présence de cytokines : IL-2...), ou par des cellules dendritiques dans le cadre de la stratégie de vaccination antitumorale [31].

Radiothérapie

Le MPM est réputé réfractaire à la radiothérapie bien que des études aient montré que la sensibilité était dépendante de la ploïdie des cellules tumorales. La difficulté est essentiellement d’ordre balistique, en rapport avec la configuration de la maladie au niveau de l’hémithorax et de la présence du poumon sous-jacent. La radiothérapie peut être utilisée en situation préventive au niveau des trajets des points de ponction et de drainage ou à visée antalgique, dans certaines situations d’infiltration pariétale limitée ou d’atteinte osseuse [32]. La place de l’irradiation conformationnelle en modulation d’intensité (RCMI) dans le MPM notamment après pleuropneumonectomie extrapleurale doit être précisée.

Soins actifs de confort

Les pleurésies récidivantes doivent être contrôlées par l’évacuation du liquide et la réalisation d’une symphyse pleurale, dans l’idéal par talcage pleural par thoracoscopie [33].

Les douleurs peuvent être d’origine variable par envahissement local avec douleur somatique ou envahissement neurologique ou vertébral avec douleur neurologique. Le contrôle de la douleur peut être difficile et le recours aux opioïdes d’action rapide avec titration. Les douleurs somatiques répondent également aux anti-inflammatoires non stéroïdiens en plus des opiacés. Les anticonvulsivants peuvent avoir leur place dans cette stratégie antalgique.

Les facteurs psychologiques doivent également être pris en compte par les soignants.

Prise en charge chirurgicale

Trois modalités de prise en charge chirurgicale peuvent être envisagées. À visée diagnostique (thoracoscopie chirurgicale, biopsie pleurale par thoracotomie, médiastinoscopie), palliative, comprenant pleurectomie ou thoracoscopie pour symphyse, ou plus rarement dérivation pleuro-péritonéale, ou enfin curatrice incluant pleurectomie/décortication et pleuro-pneumonectomie extrapleurale. Seule cette dernière a pour but de réséquer en totalité la tumeur en fonction du bilan préopératoire. La mortalité opératoire se situe autour de 6 % pour des sujets sélectionnés, notamment sur le plan cardiaque et de l’état général [24], [34]. Cette chirurgie est le plus souvent suivie d’un traitement adjuvant par radiothérapie et/ou chimiothérapie, afin d’éliminer la maladie résiduelle microscopique, et dans certains cas des survies prolongées ont été obtenues. Il n’existe cependant aucun essai comparatif et cette attitude thérapeutique n’est pas consensuelle.

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  • En cas de projet de chirurgie, il est recommandé de compléter le bilan préthérapeutique par une imagerie par résonance magnétique nucléaire (IRM) du thorax (facultative), une tomographie par émission de positons couplée à la TDM (TEP-TDM), des explorations fonctionnelles respiratoires, une scintigraphie pulmonaire de ventilation et de perfusion et une échographie cardiaque (B).
  • Il est recommandé de ne pas réaliser de pleurectomie dans les stades autres que le stade Ia (avis d’experts).
  • La pleurectomie-décortication d’exérèse étant considéré comme non carcinologique, cette intervention n’est pas recommandée (avis d’experts).
  • La technique de PPE est la seule chirurgie recommandée pour le mésothéliome pleural (hors stade T1a), car seule à pouvoir être considérée comme carcinologiquement valable pour des patients sélectionnés sous réserve d’être réalisée dans le cadre d’essais cliniques randomisés (avis d’experts).
  • Quelle que soit la stratégie thérapeutique envisagée, le traitement chirurgical du mésothéliome pleural ne peut se concevoir qu’au travers d’une prise en charge pluridisciplinaire (A).
  • Bien qu’elle ne soit applicable que chez les patients opérés, il est recommandé d’utiliser la classification IMIG, en attendant l’établissement d’un nouveau système de classification plus adapté au mésothéliome pleural (B).

Conclusion

De réels progrès dans tous les domaines de la prise en charge du MPM ont été réalisés ces dernières années. Outre les avancées dans le domaine épidémiologique, médico-social, et étiopathogénique, avec à terme une meilleure connaissance de marqueurs biologiques diagnostiques, pronostiques, voire de cibles thérapeutiques, le diagnostic plus précoce de la maladie, qui doit beaucoup à l’indication élargie de la thoracoscopie, permet, en association avec les techniques d’imagerie, une évaluation précise de la maladie et le recours à diverses modalités thérapeutiques.

En effet, à côté des progrès de la radiothérapie sur le plan balistique et de l’émergence de nouvelles drogues de chimiothérapie qui ont fait la preuve de leur action antitumorale, l’outil chirurgical fait à nouveau partie de manière raisonnable, car raisonnée, de l’arsenal thérapeutique pour cette maladie, malgré les limites des stadifications actuelles de la maladie.

Le progrès sans doute le plus important cependant est la concertation de tous les acteurs impliqués dans la prise en charge de cette maladie, du diagnostic jusqu’au traitement, avec le plus souvent in fine une prise en charge thérapeutique multidisciplinaire. Le mésothéliome pleural est également sous cet aspect un modèle de collaboration entre médecins et chirurgiens, au même titre que pour le cancer bronchopulmonaire [35].

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