revues des maladies respiratoires - Organe officiel de la Société de Pneumologie de Langue Française (SPLF)

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Revue des Maladies Respiratoires
Vol 25, N° 8  - octobre 2008
pp. 933-951
Doi : RMR-10-2008-25-8-0761-8425-101019-200809683
Reçu le : 21 décembre 2007 ;  accepté le : 13 juin 2008
Relation entre inflammation et symptômes dans l’asthme
 

D. Montani [1], I. Tillie-Leblond [2], B. Crestani [3], J. de Blic [4], M. Humbert [1], M. Tunon-de-Lara [5], A. Magnan [6], N. Roche [7], S. Gati [8], P. Chanez [9]
[1] Université Paris-Sud 11, Hôpital Antoine Béclère, Clamart, France.
[2] Hôpital Albert Calmette, Lille, France.
[3] Hôpital Bichat-Claude Bernard, Paris, France.
[4] Hôpital Necker Enfants Malades, Paris, France.
[5] Université Bordeaux 2 Victor Segalen, Hôpital Haut-Lévêque, Bordeaux, France.
[6] Institut du Thorax, Inserm UMR 533, Nantes, France.
[7] Hôpital Hotel Dieu, Paris, France.
[8] Laboratoire AstraZeneca, France.
[9] Hôpital Sainte Marguerite, Marseille, France.

Tirés à part : D. Montani

[10] Service de Pneumologie et de Réanimation respiratoire, Hôpital Antoine-Béclère, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Université Paris-Sud 11, 157 rue de la porte de Trivaux, 92140 Clamart.

Résumé

Les symptômes d’asthme sont le motif principal de recours aux soins, constituant un élément essentiel de l’évaluation du contrôle de la maladie. L’asthme est défini comme une maladie inflammatoire chronique. Les asthmatiques non contrôlés ont une augmentation des polynucléaires éosinophiles de l’expectoration induite et une production accrue de NO exhalé. Cette majoration de l’inflammation éosinophilique peut précéder l’apparition des symptômes, la diminution du VEMS et le développement d’une exacerbation. Le contrôle de l’asthme par le traitement anti-inflammatoire s’accompagne d’une diminution de ces marqueurs. Les symptômes d’asthme résultent de mécanismes complexes, leur perception est parfois altérée par l’inflammation éosinophilique et améliorée par la corticothérapie inhalée. Difficilement applicables en pratique, les stratégies de suivi basées sur l’évaluation de l’inflammation semblent plus efficaces pour réduire les exacerbations que les stratégies habituellement recommandées basées sur l’évaluation rétrospective des symptômes et l’analyse séquentielle de la fonction respiratoire. L’ajustement immédiat selon les symptômes de la corticothérapie inhalée est une stratégie efficace pour éviter les exacerbations et permet de réduire les doses totales de corticothérapie inhalée. Un groupe d’expert français a entrepris d’étudier les relations entre l’inflammation et les symptômes d’asthme à partir d’une lecture critique de la littérature internationale.

Abstract
The relationship between inflammation and symptoms in asthma

In asthma, symptoms are the main reason for recourse to healthcare and are a fundamental parameter for the evaluation of asthma control. Currently, asthma is defined as a chronic inflammatory disease. Uncontrolled asthmatics have an increased number of eosinophils in induced sputum and an increased production of exhaled NO. Control by anti-inflammatory treatment is accompanied by a reduction in bronchial eosinophilia and exhaled NO. Asthma symptoms are the result of complex mechanisms and many factors modify their perception. Experimental data suggests that there is a relationship between the perception of symptoms and eosinophilic inflammation, and that inhaled corticoid therapy improves this perception. Although they are still not applicable in routine practice, follow-up strategies based on the evaluation of inflammation are thought to be more effective in reducing exacerbations than those usually recommended based on retrospective evaluation of symptoms and sequential analysis of respiratory function. Inhaled corticosteroid therapy is the reference maintenance therapy for persistent asthma and adjustment of anti-inflammatory treatment based on symptoms is an effective strategy to prevent exacerbations and reduce the total dose of inhaled corticosteroids. A French expert group has undertaken a study of the association between inflammation and asthma symptoms by carrying out a critical review of the international literature.


Mots clés : Asthme , Inflammation , Symptomes , Corticoides inhalés , Perception , Exacerbation

Keywords: Asthma , Inflammation , Symptoms , Inhaled corticosteroids , Perception , Exacerbation


Introduction

Les symptômes d’asthme sont toujours une réalité pour l’asthmatique en 2007 et représentent le motif principal de recours aux soins. Ils constituent un élément essentiel d’évaluation du contrôle de l’asthme et occupent une place centrale dans les objectifs de la stratégie de prise en charge actuellement recommandée [1]. Parallèlement, les recommandations définissent l’asthme comme une maladie inflammatoire chronique des voies aériennes.

Les symptômes d’asthme sont hétérogènes, souvent propres à un patient, mais leur relation avec l’inflammation n’a jamais fait l’objet d’étude spécifique. Cependant, de nombreuses études s’intéressant à l’inflammation dans l’asthme permettent d’apprécier indirectement cette relation. L’exacerbation d’asthme est un événement important pour le patient par son caractère potentiellement grave, pour le médecin du fait du recours inopiné aux soins et pour la société du fait du coût résultant de l’hospitalisation et de l’absentéisme scolaire et professionnel. La relation entre l’inflammation et les exacerbations est assez bien documentée. Une modification de la stratégie thérapeutique fondée sur les symptômes ou sur l’évaluation objective de l’inflammation permet de réduire le nombre d’exacerbations sévères. La verbalisation des symptômes par le patient dépend de sa perception et conditionne la rapidité et la cohérence de la prise en charge thérapeutique. La perception des symptômes dans l’asthme est variable. Elle est plurifactorielle et potentiellement associée à l’inflammation bronchique. Les symptômes, les exacerbations et la perception sont directement ou indirectement liés à l’inflammation. La stratégie thérapeutique peut légitimement être fondée sur l’analyse des symptômes pour prévenir les exacerbations, en diminuant précocement l’inflammation. Cependant, il convient d’adopter une attitude propre à chaque patient intégrant ses symptômes et sa propre perception de ses symptômes.

Il semblait donc important d’apprécier la relation réelle entre l’inflammation et les symptômes d’asthme à partir d’une lecture critique de la littérature internationale. Un groupe d’expert français a entrepris d’étudier ces relations et de synthétiser les données pertinentes dans le présent texte. Dans cette analyse de la littérature, nous présentons dans un premier temps les relations entre symptômes, exacerbation d’asthme et inflammation, puis l’impact de l’inflammation sur la perception de ces symptômes et enfin les conséquences potentielles pour la stratégie thérapeutique.

Symptômes : reflet de l’inflammation ?
Méthodologie des études

Les principaux symptômes pris en compte pour caractériser la maladie asthmatique sont la dyspnée, parfois assimilée à une « gêne respiratoire », la toux et les sifflements [2] [3]. Une quantification est parfois proposée sous la forme d’un score qualitatif (absent, léger, modéré, sévère) ou d’une évaluation visuelle analogique (EVA) [4]. D’autres symptômes sont analysés de manière plus inconstante comme l’oppression thoracique, l’expectoration [5] [6] et la survenue spécifique de manifestations à l’effort [7]. Des scores composites sont la plupart du temps proposés, comptabilisant la fréquence des symptômes, leur survenue diurne et/ou nocturne et parfois tenant compte de leur retentissement sur l’activité. Cependant, il existe une importante hétérogénéité entre ces différentes évaluations et peu d’études ont permis de valider ces scores symptomatiques [8].

Dans l’asthme, des études transversales ou longitudinales ont évalué les paramètres inflammatoires et les ont corrélés à la sévérité et/ou au contrôle, incluant parfois un score symptomatique comme variable primaire ou secondaire. D’autres études ont évalué l’effet d’un traitement ou d’une stratégie thérapeutique en général. Quelques travaux ont également étudié l’inflammation tissulaire et sa relation aux symptômes à l’aide de biopsies bronchiques et des condensats dans l’air exhalé de façon plus récente.

Dans de nombreuses études, l’évaluation des symptômes respiratoires est intégrée dans une analyse plus globale du « contrôle » de l’asthme. Ces études permettent d’apporter des informations sur la relation entre symptômes et inflammation mais la notion de « contrôle » intègre aussi d’autres éléments (consommation médicamenteuse, exacerbations, modifications fonctionnelles respiratoires).

Relation entre les symptômes et l’inflammation

Chez l’enfant asthmatique, la plupart des études ayant pour objectifs de relier inflammation des voies aériennes et symptômes ont été réalisées en utilisant essentiellement comme marqueur de l’inflammation la FeNO.

Différentes études permettent d’appréhender la relation entre inflammation et symptômes de l’asthme chez l’adulte. Elles incluent l’évaluation du nombre des polynucléaires éosinophiles dans l’expectoration, cependant peu ont été spécifiquement conçues pour répondre à cette question (tableau I).

Relation entre symptômes et cellules inflammatoires de l’expectoration induite

Chez l’adulte, parmi les dix études permettant l’analyse de cette relation, la moitié montre une relation entre l’éosinophilie dans l’expectoration induite et les symptômes d’asthme [3] [7] [9] [10] [11]. Cette relation est soit qualitative (inflammation plus élevée dans le groupe symptomatique par rapport au groupe non symptomatique), soit quantitative (corrélation positive entre l’inflammation et un score de symptômes) [3] [7] [9] [10] [11]. Rytila et coll. [7] ont mis en évidence dans l’expectoration induite de sujets non asthmatiques ayant des symptômes respiratoires, une élévation de l’éosinophilie significativement supérieure à celle de sujets sains mais inférieure à celle des malades asthmatiques non contrôlés. Par ailleurs, l’analyse d’autres paramètres inflammatoires de l’expectoration (LTE4, ECP, RANTES, diminution de l’apoptose éosinophile) ont également été associés aux symptômes [9] [11]. Deux autres travaux ont conforté ces données en apportant des arguments indirects au cours de la réponse à un traitement par corticoïdes inhalés [2] [5]. En effet, ces deux études longitudinales montraient une diminution de l’éosinophilie dans l’expectoration induite qui était concomitante de l’amélioration des symptômes, après traitement par corticoïdes inhalés [2] [5].

Cependant, trois études n’ont pas retrouvé de relation significative entre inflammation et symptômes. Deux de ces études ont montré une absence de corrélation entre l’éosinophilie dans l’expectoration induite et un score de symptômes, et une étude analysant l’effet des corticoïdes systémiques sur l’inflammation n’a pas trouvé de lien entre la baisse du nombre d’éosinophiles dans l’expectoration et les symptômes [12] [13]. Dans l’étude de Lemière et coll. [12], l’objectif principal était la comparaison de l’inflammation par différentes méthodes (expectoration induite, FeNO, biopsies) dans l’asthme modéré à sévère. Cette étude a montré que, ni l’infiltration éosinophilique, ni l’infiltration neutrophilique de la muqueuse bronchique, analysées à partir de biopsies, ne sont corrélées aux symptômes d’asthme, quelle que soit la sévérité.

Relation entre symptômes et fraction de NO exhalé (FeNO)

Chez l’enfant asthmatique, parmi les treize études retrouvées dans la littérature, dix études sont transversales et 3 longitudinales. Ces études sont très hétérogènes quant au nombre d’enfants inclus, la sévérité et le contrôle de l’asthme, la durée de la période évaluant les symptômes (2 semaines à 12 mois) et les critères de jugement : symptômes nocturnes [14], questionnaire ACQ [15], questionnaire Usherwood [16], Pediatric Asthma Assesment [17], score composite [18], notion de symptômes récents [19] [20], présence de wheezing dans l’année précédente [21] ou consommation hebdomadaire de β2-mimétiques [14] [22] [23]. Huit de ces études ont montré une corrélation entre le NO exhalé et le contrôle de l’asthme [14] [16] [17] [19] [20] [22] [23] [24]. Dans ces études, le NO exhalé était plus élevé en cas de non-contrôle ou en cas de symptômes récents. Dans le travail d’Artlich et coll. [19], les enfants asthmatiques non contrôlés dans les 2 dernières semaines avaient des taux de NO exhalé significativement plus élevés que les enfants contrôlés. Les résultats publiés par Covar et coll. [14] sont issus des données de l’étude CAMP qui a suivi pendant 4 à 6 ans des enfants traités par budésonide, nédocromil ou placebo. La FeNO mesurée à la fin du traitement était significativement plus élevée chez les enfants qui avaient des manifestations nocturnes au moins une fois par semaine ou qui consommaient des β2- mimétiques au moins une fois par semaine. Plusieurs études n’ont pas trouvé de corrélation entre les symptômes et le NO exhalé [18] [21] [25] [26]. Ainsi, Franklin et coll. [21] n’ont pas trouvé de relation entre la FeNO et l’existence de sifflements dans les 12 derniers mois parmi 155 enfants issus d’une cohorte néonatale. Dans une étude transversale chez de jeunes enfants (4 ans) issus d’une cohorte de 429 enfants à risque d’atopie, Brussee et coll. [25] n’ont pas retrouvé de relation entre la FeNO et le phénotype d’asthme, intermittent ou persistant. Enfin, il n’a pas été retrouvé de corrélation entre la FeNO et les symptômes cliniques d’asthme dans un travail issu de l’étude CARE ayant inclus 144 enfants de 6 à 17 ans et dont l’objectif principal était de comparer un traitement par corticoïdes inhalés et antileucotriènes [26].

Chez l’enfant asthmatique, parmi les 3 études prospectives et longitudinales [17] [18] [22], une seule a été conçue pour évaluer les relations entre le contrôle de l’asthme et les marqueurs inflammatoires [22], les deux autres étant réalisées à partir d’analyses post hoc. Spergel et coll. [17] ont suivi 30 enfants ayant un asthme persistant pendant 6 mois avec une mesure du FeNO et un score d’asthme mensuel (questionnaire Pediatric Asthma Assessement) et ont trouvé une corrélation entre la FeNO et le score de symptômes. Fitzpatrick et coll. [18] ont suivi pendant 6 mois 75 enfants ayant un asthme persistant. La FeNO était significativement plus élevée et restait élevée chez les enfants ayant un asthme sévère par rapport à ceux ayant un asthme persistant léger à modéré. Cependant, il n’existait pas de corrélation entre les symptômes (évalués par un score composite sur les 3 derniers mois) et le NO exhalé. Dans le travail de Fritsch et coll. [22], 45 enfants ayant un asthme léger à modéré ont été randomisés pour une adaptation thérapeutique en fonction des critères cliniques et EFR ou selon le NO exhalé puis suivi tous les mois pendant 6 mois. Les résultats montraient une corrélation significative entre la FeNO et la consommation de β2- mimétiques et les symptômes d’asthme dans les 2 semaines précédant la mesure du FeNO. Cependant, les enfants dont le suivi reposait sur le FeNO n’avaient pas de meilleur contrôle clinique de leur asthme. Enfin, l’étude de Zacharasiewicz et coll. [27] a montré qu’il était possible de réaliser un sevrage de la corticothérapie inhalée chez les enfants asthmatiques à partir des mesures de la FeNO.

Chez l’adulte, six études permettent d’analyser les relations entre les symptômes et la FeNO. Quatre de ces études ont mis en évidence une diminution des symptômes de l’asthme, après instauration d’un traitement anti-inflammatoire, s’accompagnant d’une diminution concomitante de la FeNO [2] [28] [29] [30]. Dans ces études, l’objectif principal était d’analyser un effet thérapeutique ou une stratégie de prise en charge et non de comparer la variable « symptômes » à la FeNO. Néanmoins, l’observation du profil évolutif des deux variables suggère une relation quantitative entre symptôme et FeNO, comme l’illustre le travail de Lehtimaki et coll. [29] (fig. 1). Cette relation est cependant contredite par deux autres études négatives [12] [31]. L’une de ces études avait pour objectif d’étudier l’effet du montelukast mais l’interprétation des résultats est rendue difficile par l’effet anti-inflammatoire modeste du montelukast et l’absence de groupe contrôle [31].

Autres paramètres de l’inflammation et symptômes

Deux études réalisées chez des enfants ayant un asthme sévère ont analysé l’infiltrat inflammatoire des biopsies bronchiques. Payne et coll. [32] ont réalisé une endoscopie bronchique au décours d’un test aux corticoïdes chez 31 enfants et n’ont pas trouvé de corrélation entre l’éosinophilie des biopsies bronchiques ou la FeNO et le nombre de jours sans symptômes. Cependant, chez les enfants dont l’observance était correcte, l’éosinophilie était plus élevée chez les patients non contrôlés par rapport aux enfants dont l’asthme était contrôlé. Dans le travail de De Blic et coll. [33] réalisé chez 28 enfants asthmatiques sévères avec une obstruction bronchique persistante, le nombre de polynucléaires éosinophiles et neutrophiles intra-épithéliaux était significativement plus élevé chez les enfants non contrôlés. Peu d’études ont analysé le condensat de l’air exhalé chez l’enfant. Rnawati et coll. [34] n’ont pas trouvé de corrélation entre le rapport nitrite/nitrate et les symptômes, évalués par la fréquence des symptômes nocturnes. Parmi 104 enfants asthmatiques, Brunetti et coll. [35] ont montré que le pH du condensat était significativement plus bas chez les enfants asthmatiques en crise par rapport aux enfants asthmatiques stables et qu’il augmentait significativement après initiation d’un traitement par corticoïdes.

L’étude de Kharitonov et coll. [28] comparant le FeNO et des marqueurs inflammatoires dans le condensat exhalé (nitrite, S-nitrosothiols, 8-isoprostane) a montré une diminution concomitante des symptômes et de la concentration de S-nitrosothiol dans le condensat d’air exhalé.

Une seule étude [36] a évalué l’évolution des marqueurs sériques de l’inflammation chez les enfants asthmatiques. Dans cette étude, 33 enfants asthmatiques ont été randomisés pour la poursuite du traitement par corticothérapie inhalée ou l’arrêt de ce traitement. À l’arrêt de la corticothérapie, 71 % des enfants ont présenté des symptômes (et dans 50 % des cas ont eu recours à la corticothérapie orale). L’éosinophilie sanguine, le dosage sérique de l’ECP et de l’éosinophile peroxydase (EPO) étaient significativement plus élevés chez les enfants devenus symptomatiques.

Rytila et coll. [7] ont ainsi comparé des marqueurs systémiques de l’inflammation éosinophile (éosinophilie sanguine, concentration sérique d’EPO chez des asthmatiques symptomatiques et des sujets non asthmatiques souffrant de symptômes respiratoires), avec cependant un score de symptômes significativement inférieur. Ce travail a montré que les patients asthmatiques et les sujets symptomatiques indemnes d’asthme avaient une élévation de ces deux marqueurs systémiques par comparaison aux sujets sains, et que ce niveau était significativement plus élevé chez les sujets asthmatiques. Ces résultats étaient aussi retrouvés pour l’éosinophilie et la concentration d’EPO dans l’expectoration.

Au total, le nombre d’études ayant spécifiquement étudié les relations entre « symptômes » et « inflammation » est limité et leur analyse montre une relation non univoque entre les symptômes de l’asthme et l’inflammation. Une majorité de ces études rapporte que les asthmatiques non contrôlés ont une inflammation plus importante que les sujets contrôlés.

  • Les symptômes occupent une place centrale dans les objectifs de la stratégie de prise en charge de l’asthme.
  • Les principaux symptômes pris en compte sont la dyspnée, la toux et les sifflements.
  • Dans l’asthme, il y aurait une augmentation de l’éosinophilie dans l’expectoration induite, d’autant plus marquée que la maladie est symptomatique.
  • Les corticoïdes inhalés diminueraient l’éosinophilie dans l’expectoration induite, parallèlement à l’amélioration des symptômes.
  • Il y aurait une corrélation entre le NO exhalé et le contrôle de l’asthme, le NO exhalé étant plus élevé en cas de non-contrôle ou en cas de symptômes récents.
  • Comme dans l’expectoration induite, il y aurait une augmentation des neutrophiles et des éosinophiles dans les prélèvements de biopsie.
  • Dans le condensat d’air exhalé, on note au cours de l’asthme une baisse du pH et une élévation de la concentration de S- nitrosothiol.
  • Au cours de l’asthme, l’éosinophilie et la concentration d’EPO s’élèvent, tant dans l’expectoration qu’au niveau systémique.

Exacerbations d’asthme : la conséquence ultime de l’inflammation

Les exacerbations correspondent à la situation clinique dans laquelle la relation avec l’inflammation est la mieux documentée. Le traitement des exacerbations repose sur l’utilisation des corticoïdes, avec un niveau de preuve élevé (niveau A) [1]. De plus, le bon contrôle de l’asthme par maintien d’une corticothérapie inhalée, même à faible dose, sur le long cours reste à ce jour le déterminant le plus important de la réduction des exacerbations, sans préjuger de leur cause et de leur gravité [37] [38] [39] [40].

Définition des exacerbations

Il n’existe pas de définition univoque des exacerbations d’asthme. Les dernières recommandations du GINA [1] définissent les exacerbations comme des épisodes de majoration progressive de la dyspnée, de la toux, des épisodes de sifflements et/ou d’oppression thoracique s’accompagnant d’une diminution du débit expiratoire de pointe (DEP). Les exacerbations sont classées en quatre stades (légère, modérée, sévère, ou arrêt respiratoire imminent) en fonction des symptômes, du DEP et parfois de la gazométrie. Dans les études cliniques telles que l’étude FACET, les exacerbations sévères sont le plus souvent définies par le recours à une corticothérapie systémique (dont l’indication est laissée au jugement des investigateurs) ou par une diminution du DEP matinal de plus de 30 % de la valeur de base sur deux jours consécutifs [41]. Reprenant les 425 exacerbations sévères de l’étude FACET, Tattersfield et coll. [42] ont évalué le profil évolutif des symptômes, du recours au traitement de secours et du DEP dans les 15 jours encadrant le jour du diagnostic d’exacerbation. La majoration des symptômes, l’augmentation du recours au traitement et la diminution du DEP évoluaient de façon parallèle pour culminer lors de l’exacerbation avérée.

Causes des exacerbations

Les causes d’exacerbations sont multiples. Les infections, surtout virales, prédominent chez l’enfant (en particulier les rhinovirus). L’exposition aux allergènes [43], aux irritants par le biais de la pollution intérieure ou extérieure telle que l’exposition aux particules de diesel, est aussi impliquée [44] [45]. C’est vis-à-vis des allergènes que l’effet protecteur des corticoïdes inhalés semble le plus important [46], cet effet protecteur étant moins évident vis-à-vis des virus ou des irritants [47] [48] [49]. Cependant, une étude expérimentale chez l’adulte asthmatique infecté par rhinovirus a montré que le traitement par corticoïde inhalé préventif débuté 2 semaines avant l’infection diminuait le niveau d’hyperréactivité et d’éosinophilie bronchique [50].

Relation entre exacerbations et cellules inflammatoires (tableau II)

Chez l’adulte, il a été observé une augmentation du nombre d’éosinophiles dans l’expectoration associée à une élévation des taux d’ECP dans les surnageants lors des exacerbations, avec une diminution du nombre d’éosinophiles lors de l’initiation d’une corticothérapie [51] [52] [53] [54]. Lorsqu’on diminue la corticothérapie inhalée chez un asthmatique contrôlé, on peut voir se développer à terme une exacerbation expérimentale. Il existe alors une augmentation parallèle de l’hyperréactivité bronchique et du contenu en éosinophiles de l’expectoration induite [55] [56] [57]. L’existence de neutrophiles et d’éosinophiles intra-épithéliaux chez l’enfant asthmatique sévère est associée à la survenue d’exacerbations fréquentes [33]. Dans l’étude de Norzila et coll. [58], 38 enfants ont été explorés lors d’exacerbations d’asthme, par l’analyse de l’expectoration à la phase aiguë et après 2 semaines. Le nombre d’éosinophiles, de neutrophiles, les taux d’IL-5, d’IL-8, d’ECP et de MPO étaient significativement élevés au cours des exacerbations, avec une nette diminution dans le suivi à 2 semaines. Les auteurs de cette étude [58] rappelaient que l’infection virale est le facteur déclenchant le plus souvent retrouvé chez l’enfant, et que le virus peut activer directement les macrophages et les cellules épithéliales, favorisant la sécrétion d’IL-8 [59]. Chez la souris, l’infection virale survenant dans un contexte d’inflammation Th-2 peut favoriser la synthèse d’IL-5, une cytokine impliquée dans le recrutement des éosinophiles par des cellules T CD8+ spécifiques du virus infectant. Cela montre que l’exacerbation résulte d’une cause directe (infectieuse) agissant dans un contexte général inflammatoire (pro-éosinophilique ou Th2) [60]. Un nombre accru de lymphocytes T CD8+ a été également mis en évidence dans les bronches de sujets décédés d’asthme par rapport à des asthmatiques morts d’une autre cause [61]. Au cours de l’état de mal asthmatique, une inflammation éosinophilique et/ou neutrophilique est décrite [62] [63].

L’inflammation lymphocytaire Th2 mais aussi Th1 avec production d’IFN-gamma augmente lorsque l’asthme est mal contrôlé [64]. Ces éléments pourraient expliquer la coexistence fréquente d’éosinophiles et de neutrophiles lors des exacerbations.

Il est par ailleurs clairement démontré que l’éosinophilie de l’expectoration précède la survenue d’une exacerbation [65]. Dans le travail de Pizzichini et coll. [66], l’éosinophilie de l’expectoration se majorait plusieurs semaines avant l’augmentation des symptômes et la diminution du VEMS. De même, Castro et coll. [67] ont montré que le sevrage progressif en corticothérapie inhalée entraînait une majoration de l’éosinophilie bronchique et une infiltration bronchique par des lymphocytes T (CD8+ ou CD4+) associée à la survenue d’une exacerbation.

L’ensemble de ces travaux pose la question de l’intérêt d’un traitement préventif des exacerbations fondé sur le suivi de l’inflammation. Dans l’étude de Green et coll. [4], 74 patients asthmatiques modéré à sévère ont été randomisés en deux groupes et suivis pendant un an. Le premier groupe était traité selon les recommandations de la British Thoracic Society (BTS)  [68]: à chaque visite, augmentation ou diminution du traitement par corticothérapie inhalée en fonction des variations des scores de symptômes diurnes et nocturnes, du recours aux β2-mimétiques de secours et de la variation du DEP. Le deuxième groupe était traité selon un algorithme fixant un seuil d’éosinophilie bronchique inférieur à 3 %. À la fin de l’étude, l’adaptation du traitement de fond en fonction de l’éosinophilie bronchique a permis de réduire de 2/3 le nombre d’exacerbations par rapport à l’adaptation selon les recommandations de la BTS avec, respectivement, 39 et 109 exacerbations [4] (fig. 2). Le nombre d’hospitalisations était également diminué significativement. À noter que la fonction respiratoire était équivalente dans les deux groupes tout au long de l’étude, de même que la dose moyenne par patient et par jour de corticoïdes inhalés ou oraux [4]. Dans une autre étude multicentrique, randomisée, sur 2 ans, 117 adultes ayant un asthme persistant modéré à sévère ont eu un traitement à dose fixe basé sur les symptômes et la fonction respiratoire, ou un traitement à dose fixe adapté à l’éosinophilie de l’expectoration (moins de 2 %) [69]. L’adaptation du traitement d’après l’analyse de l’inflammation bronchique a réduit le nombre d’exacerbations associées à une éosinophilie bronchique, et la sévérité de l’ensemble des exacerbations. Cependant, cette stratégie n’a pas eu d’influence sur le nombre d’exacerbations non éosinophiliques, qui étaient les plus fréquemment retrouvées.

Relation entre exacerbations et FeNO

Chez l’enfant, la mesure du NO exhalé a été étudiée comme un facteur prédictif potentiel du contrôle de l’asthme et de survenue d’exacerbations [70]. Le traitement par corticoïdes inhalés de 40 enfants asthmatiques contrôlés a été arrêté après une phase de run in de 2 semaines permettant de confirmer le contrôle de leur asthme. Ces enfants ont été suivis pendant 6 mois avec une mesure à 1, 3 et 6 mois de NO exhalé et du VEMS. La perte de contrôle de l’asthme était définie par une consommation de β2-mimétiques d’au moins 4 doses/ semaines, une variabilité du DEP > 20 % ou sur la survenue d’une exacerbation plus d’une fois par mois [70]. Cette perte de contrôle a été observée chez 9 (22 %) des 40 enfants. Les mesures de NO exhalé dans les semaines suivant l’arrêt de la corticothérapie inhalée étaient significativement plus élevées chez les enfants non contrôlés comparés aux enfants avec un asthme contrôlé (respectivement, en moyenne 35-40 ppb et 15 ppb ; p = 0,01). La sensibilité (71 %) et la spécificité (93 %) étaient les meilleures pour des valeurs de NO de 50 ppb. L’interprétation de ces résultats a cependant été gênée par la variabilité du NO durant la phase de run in et la très grande dispersion des valeurs de NO lors du suivi.

La mesure du NO exhalé peut aussi permettre d’adapter le traitement par corticoïdes inhalés. Au cours des exacerbations sévères de l’enfant, le NO exhalé diminue sous glucocorticoïdes par voie générale [71]. Dans l’étude de Smith et coll. [30], les patients ont été randomisés en deux groupes. Le premier groupe était traité selon les anciennes recommandations du GINA (score quotidien fondé sur les symptômes, le DEP et le recours aux bronchodilatateurs de secours) et le second groupe était traité à partir de la mesure du NO exhalé, l’objectif étant de la maintenir en dessous de 30 ppb. Le nombre d’exacerbations, qui constituait l’objectif principal de l’étude, n’était pas significativement différent entre les deux groupes (0,49 épisodes par patient et par an dans le groupe NO contre 0,9 dans le groupe GINA) (fig. 3). Il n’a pas été observé de différence non plus sur le contrôle de l’asthme, le recours aux corticoïdes oraux, la fonction respiratoire et l’éosinophilie de l’expectoration. En revanche, ces résultats étaient obtenus pour des consommations moyennes de corticoïdes inhalés plus faibles dans le groupe dont le traitement avait été adapté selon la mesure du NO par rapport au groupe traité selon les recommandations GINA (respectivement, 370 µg/j et 641 µg/j) (fig. 4) [30]. Le petit nombre d’exacerbations constaté dans cette étude est certainement lié au caractère léger de l’asthme présenté par ces patients. C’est un facteur explicatif potentiel de l’absence de significativité du résultat final chez les patients suivis selon la stratégie NO. Dans une étude récente, Shaw et coll. [72] ont évalué l’efficacité de l’adaptation de la corticothérapie inhalée en fonction de la FeNO sur les exacerbations de 118 sujets asthmatiques. L’adaptation de la corticothérapie inhalée en fonction de la FeNO ne permettait pas de diminuer significativement la fréquence des exacerbations par rapport à l’adaptation selon les recommandations de la BTS [72].

En résumé, les exacerbations d’asthme s’associent toujours à une inflammation bronchique et le plus souvent il s’agit d’une inflammation éosinophilique. Cette éosinophilie de l’expectoration peut précéder l’augmentation des symptômes et la diminution du VEMS de plusieurs semaines. L’adaptation du traitement anti-inflammatoire en fonction de l’évaluation de l’inflammation bronchique permet de prévenir la survenue d’exacerbations d’asthme. De nombreux marqueurs inflammatoires ont donc pu être associés aux exacerbations d’asthme. Tous ces marqueurs n’ont pas la même valeur pour le monitorage de l’inflammation et la prévention des exacerbations. Leur place n’est pas validée. Les symptômes et les exacerbations sont la réalité de la maladie asthmatique. Cependant, leur prévention et leurs conséquences sont en grande partie liées à la perception qu’en a le patient.

  • Les exacerbations sont liées à l’inflammation.
  • La corticothérapie inhalée au long cours reste le principal déterminant de la réduction des exacerbations.
  • L’effet protecteur des corticoïdes inhalés est le plus important vis-à-vis des allergènes, et moins sur les virus ou les irritants.
  • L’exacerbation se manifeste par une augmentation parallèle de l’hyperréactivité bronchique et des marqueurs de l’inflammation, surtout les éosinophiles, facteurs qui diminuent sous corticothérapie.
  • L’éosinophilie de l’expectoration précède la survenue d’une exacerbation.
  • Chez l’enfant, le NO exhalé dans les semaines suivant l’arrêt d’une corticothérapie inhalée était significativement plus élevé dans l’asthme non contrôlé, par rapport à l’asthme contrôlé.

Impact de la perception des symptômes et de sa modulation par l’inflammation

La toux et la dyspnée sont des symptômes fréquents de l’asthme et sont de nature multifactorielle [73]. Les mécanismes exacts de la dyspnée de l’asthmatique ne sont pas complètement élucidés. L’asthme étant une maladie chronique inflammatoire des voies aériennes, il est possible de considérer que l’inflammation persistante, locale et systémique, participe au développement des symptômes. Dans l’asthme, les symptômes sont la résultante d’une boucle d’activation complexe comprenant : une activation de terminaisons sensitives, la transmission et l’intégration neuronale, une interprétation par le cortex cérébral, enfin une reconnaissance et une verbalisation par le patient [74]. La relation entre stimulus et perception peut varier grandement d’un individu à l’autre et, chez un même sujet, d’une période à une autre du fait d’événements extérieurs (traitements par exemple) ou du contexte psychologique (anxiété, dépression). La verbalisation des symptômes, pouvant varier en fonction des circonstances, constitue une limite dans la communication entre le patient et son médecin, chez l’enfant comme chez l’adulte. Dans l’asthme, la perception des symptômes est un élément important mais très variable. Ainsi, dans une cohorte de 113 asthmatiques contrôlés, Magadle et coll. [75] ont montré que 26 % des patients étaient de « mauvais percepteurs » de l’obstruction bronchique. Ces patients consommaient peu de β2-mimétiques de courte durée d’action mais consultaient significativement plus aux urgences que le reste des asthmatiques de cette cohorte. Ces asthmatiques avaient un risque supérieur d’asthme presque mortel et de décès par rapport aux autres patients au cours du suivi prospectif de 2 ans. La relation entre perception et symptômes ne se limite pas à un déficit de perception chez certains patients. Il peut exister au contraire une perception exagérée ou l’attribution erronée de symptômes à l’asthme [74].

Chez les enfants, en particulier les plus jeunes, la relation médecin-patient peut être encore plus difficile à appréhender. Les capacités cognitives et l’habileté au langage progressent rapidement chez l’enfant entre 5 et 15 ans et des échelles de perception respiratoire ont été développées spécifiquement pour eux [76]. Il existe peu de données concernant la précision de la perception des symptômes par les enfants ou par leurs parents dans l’asthme. Dans une étude, un tiers des épisodes d’aggravation de l’asthme caractérisés par une diminution du DEP en dessous de 80 % de sa valeur optimale, n’était pas reconnue comme tels par les parents et les enfants [77]. Dans l’asthme induit par l’exercice, Panditi et coll. [78] ont montré que le recueil des informations auprès des parents était insuffisant et que le recueil d’informations auprès des enfants était indispensable pour une bonne appréciation de la fréquence et la sévérité des symptômes. Dans cette étude, il existait une faible corrélation entre les scores de symptôme chez les enfants et le VEMS après exercice, et aucune corrélation entre la perception des symptômes chez les parents et les donnés fonctionnelles respiratoires. Enfin, lorsqu’on répétait l’épreuve d’exercice, il existait une médiocre reproductibilité de la perception des variations du VEMS tant chez les parents que chez les enfants [78].

Rôle de la mécanique respiratoire et des récepteurs pulmonaires

Les facteurs mécaniques font intervenir les muscles respiratoires [79], la distension pulmonaire [80] [81] [82], l’adaptation temporelle [83] [84] [85], l’hyperréactivité bronchique [83], ainsi que des facteurs psychologiques [86], émotionnels et cognitifs [87] qui tous peuvent influencer la perception de la dyspnée dans l’asthme. Des preuves expérimentales indiquent que la distension joue probablement un rôle important. Lougheed et coll. [81] ont montré qu’une augmentation du volume pulmonaire télé-expiratoire (VPTE) était la cause principale de la dyspnée. Après inhalation d’un bronchodilatateur d’action rapide, l’amélioration du VPTE est corrélée à l’amélioration du symptôme. Cependant, la distension n’est pas le seul mécanisme impliqué. Certains asthmatiques pourtant contrôlés de façon optimale, demeurent dyspnéiques sans modification importante des volumes pulmonaires. En effet, l’asthme peut s’accompagner de modifications de la réception des signaux sensitifs pulmonaires par altération de leurs caractéristiques chimiques ou mécaniques induites par l’environnement [74].

Rôle des récepteurs pulmonaires

La stimulation des fibres C pulmonaires afférentes déclenche un certain nombre de réponses réflexes cholinergiques, induisant une bronchoconstriction, une hypersécrétion et une vasodilatation bronchique [88] (fig. 5). Des travaux originaux anciens [88] [89] et plus récents [90] [91] [92] [93] suggèrent que l’activation des terminaisons des fibres C afférentes pourrait provoquer une sensation de dyspnée, une tachypnée et de la toux. Chez des témoins volontaires sains, Taguchi et coll. [93] ont montré que la sensation de dyspnée était plus importante après inhalation d’histamine en comparaison avec un test contre une charge résistive externe, alors même que le VPTE était comparable. Ces auteurs ont également observé que l’inhalation de lidocaïne améliore la sensation de dyspnée associée à la bronchoconstriction en l’absence de toute modification du VPTE, mais qu’elle n’a pas d’effet sur la gêne respiratoire associée à la charge résistive externe. De même, Moy et coll. [92] ont récemment montré qu’une bronchoconstriction légère s’accompagne d’une sensation d’oppression thoracique, tandis que les charges mécaniques et la distension dynamique sont plutôt associées à une perception de travail et d’effort et à une incapacité à prendre une respiration profonde. Ces auteurs suggèrent que les informations reçues des récepteurs pulmonaires seraient plus importantes pour expliquer la dyspnée liée à une obstruction bronchique minimale que le rétrocontrôle afférent par stimulation des récepteurs de la paroi thoracique secondaire à l’hyperinflation [92]. La stimulation des récepteurs d’irritation semble augmenter cette sensation de dyspnée [73] [94].

Rôle des médiateurs de l’inflammation, interactions avec les afférences sensitives

Les mastocytes pulmonaires, par leur dégranulation et la libération de nombreux médiateurs inflammatoires, en particulier l’histamine et des prostaglandines, peuvent stimuler les terminaisons des fibres C (inflammation neurogène) (fig. 5) [95]. Pour clarifier le rôle des fibres afférentes vagales du poumon dans la sensation de dyspnée, les effets de la prostaglandine E2 (PGE2) ont été recherchés sur la sensation de dyspnée pendant l’effort dans un groupe de sujets sains [96] [97]. Malgré l’absence de modification des résistances respiratoires et du volume pulmonaire, la PGE2 inhalée augmentait significativement la sensation de dyspnée par rapport à une solution saline pour un même niveau de charge de travail, de ventilation et de consommation d’oxygène. Ces résultats suggèrent qu’il existe une contribution de l’activité vagale afférente du poumon à la sensation de dyspnée pendant l’effort. Ho et coll. [96] ont montré que chez le rat, la PGE2 pouvait potentialiser la sensibilité des terminaisons des fibres C pulmonaires à la capsaïcine, stimulant puissant et sélectif des fibres C pulmonaires [90].

La sensibilité des fibres C pulmonaires afférentes aux stimulus mécaniques, à l’inflation pulmonaire et aux stimulus chimiques est renforcée par la PGE2, provoquant une irritation des voies aériennes [96]. Ces constatations suggèrent que ces médiateurs inflammatoires libérés dans les voies aériennes des asthmatiques chroniques pourraient interférer avec la perception des symptômes ressentis par ces patients. L’administration intraveineuse de LPS à des sujets sains entraîne une libération de médiateurs inflammatoires et les voies indépendantes de la cyclo-oxygénase contribuent au développement de la dyspnée pendant cette endotoxinémie expérimentale [98]. L’une de ces voies serait associée avec le système kallicréine-kinine qui est activé rapidement après l’administration d’endotoxine. Il est possible que la libération bronchique de bradykinine soit capable secondairement d’activer les fibres vagales nociceptives amyéliniques induisant une sensation de dyspnée [99] [100] [101]. On admet généralement qu’une provocation pharmacologique par la méthacholine chez l’asthmatique léger active directement le muscle lisse bronchique. Au contraire, l’inhalation d’une solution salée hypertonique ou d’adénosine agirait indirectement par activation des voies cellulaires (mastocytes) et/ou neurogènes [102] en activant les terminaisons nerveuses des fibres C (fig. 5) et les récepteurs de l’irritation. Dans l’étude de Sont et coll. [103], la solution salée hypertonique et la méthacholine entraînaient des symptômes différents pour des modifications fonctionnelles respiratoires équivalentes. L’inhalation de solution salée hypertonique s’accompagnait de modifications plus importantes des scores de Borg (EVA), ce qui suggère que l’intensité de la perception de l’obstruction des voies aériennes dépend en partie des mécanismes impliqués dans l’induction de cette obstruction. Par ailleurs, ces auteurs ont observé une relation significative entre la sévérité de la dyspnée pendant la provocation et la réduction de la bronchodilatation induite lors d’une manœuvre d’inspiration forcée. Pour certains auteurs, cette observation témoignerait de l’inflammation des voies aériennes [104] [105]. Ces études montrent que l’activation cellulaire ou neurogène, potentiellement inflammatoire, participe à la sensation de dyspnée.

Rôle de l’inflammation éosinophilique

Le polynucléaire éosinophile est la cellule inflammatoire la plus fréquemment associée à l’asthme. Il a été impliqué dans les lésions de l’épithélium bronchique [106] la réactivité des voies aériennes [56] et les réactions retardées induites par les allergènes [107]. Le degré d’infiltration de la paroi bronchique et le contenu en éosinophiles de l’expectoration sont associés au contrôle clinique de l’asthme [108]. Les éosinophiles pourraient libérer des neurotoxiques susceptibles de léser les nerfs afférents impliqués dans la perception de la bronchoconstriction induite par la bradykinine [109] (fig. 5). Roisman et coll. [109] ont observé une réduction de la perception de la bronchoconstriction induite par la bradykinine chez des asthmatiques non traités par corticoïdes. La perception de la dyspnée induite par la bradykinine était corrélée négativement à l’importance de l’inflammation éosinophilique de la muqueuse bronchique.

Après un test de provocation par inhalation de méthacholine ou de solution salée hypertonique, In’t Veen et coll. [110] ont observé que la bronchoconstriction était moins bien perçue par les patients atteints d’asthme sévère comparativement aux patients asthmatiques légers. Chez l’asthmatique sévère, la perception de la bronchoconstriction était inversement corrélée avec le pourcentage d’éosinophiles dans l’expectoration, tandis que, chez l’asthmatique léger, la corrélation était positive. Ottanelli et coll. [111] ont confirmé que cette relation peut être positive ou négative chez les patients naïfs ou déjà traités par corticoïdes inhalés, indépendamment du VEMS de base, de l’ancienneté de la maladie, de l’âge et, en partie, de la PC20. Dans une autre étude, la perception de la dyspnée n’était pas différente au cours de la réponse bronchoconstrictive précoce à l’allergène, induite par l’histamine ou par l’exercice, mais elle était réduite au cours de la phase retardée induite par l’allergène [112]. La réponse tardive étant plus souvent associée à une inflammation éosinophilique que la réponse immédiate, cette diminution de la perception de la dyspnée pourrait être liée à l’inflammation.

Lorsque la réduction des débits expiratoires est progressive, elle est faiblement perçue car les patients s’adaptent à cette obstruction bronchique. Les asthmatiques peuvent ainsi tolérer des altérations importantes et persistantes de leur fonction respiratoire [113]. Enfin, si elles diffèrent quantitativement, les sensations respiratoires de gène rapportées sont qualitativement équivalentes après tests de provocation à l’AMP, aux métabisulphites ou à la méthacholine [114].

  • La perception des symptômes est un élément important mais très variable.
  • Les « mauvais percepteurs » consomment peu de β2- mimétiques de courte durée d’action mais consultent significativement plus aux urgences, avec des formes plus graves.
  • Le recueil d’une information objective peut être difficile.
  • La sensation de dyspnée dépend de plusieurs facteurs, comme la distension, la stimulation des fibres C pulmonaires et des récepteurs d’irritation, la présence de médiateurs de l’inflammation, la présence d’éosinophiles, la vitesse d’installation de l’obstruction bronchique.

Situations particulières
Perception dans l’asthme aigu grave

Il existe peu de données reliant perception de la dyspnée, inflammation et asthme aigu grave. Dans le cadre d’un essai clinique sur les effets précoces des corticoïdes, Noseda et coll. [115] ont étudié 25 sujets présentant un asthme aigu grave, dont sept avaient reçu des doses différentes de méthylprednisolone. Au premier jour d’étude, la dyspnée initiale était modulée par les différentes doses de corticothérapie. Comme l’évolution parallèle du VEMS était très faible, les changements des scores de Borg étaient sans rapport avec ceux du VEMS. La réduction de la dyspnée ne pouvait être attribuée à une amélioration du VEMS. L’explication la plus évidente était que la dyspnée s’était améliorée après réduction, par les corticoïdes, de l’inflammation des voies aériennes. Cependant, Rosi et coll. [54] n’ont pas pu confirmer ces résultats chez 12 patients en asthme aigu grave. Dans cette étude, la fonction respiratoire, les valeurs d’EVA, de DEP et le profil cellulaire et biochimique de l’expectoration (ECP) ont été évalués avant et après un traitement par corticoïdes intraveineux et un traitement bronchodilatateur. Au deuxième jour, le VEMS, le DEP, le score EVA, les éosinophiles dans les expectorations s’étaient améliorés mais pas l’inflammation neutrophilique. L’amélioration de la dyspnée (exprimée en baisse du score EVA) était significativement corrélée à l’augmentation du VEMS, mais pas au DEP ni aux paramètres de l’inflammation mesurés dans les expectorations [54]. L’absence de relation significative entre les paramètres de l’inflammation des voies aériennes et la mesure de la dyspnée et leurs améliorations respectives peut s’expliquer par le fait que, dans l’asthme aigu grave, les mesures cliniques et fonctionnelles ne reflètent pas complètement la réponse de l’inflammation des voies aériennes au traitement anti-inflammatoire [53] [116]. En particulier, l’inflammation médiée par les polynucléaires neutrophiles est considérée comme moins sensible à la corticothérapie que l’inflammation médiée par les polynucléaires éosinophiles [117].

Perception chez l’asthmatique tabagique

La perception de la dyspnée est anormale au cours de la BPCO, mais elle semble différente de ce qui se produit dans l’asthme [118] [119]. Ottanelli et coll. [120] ont suggéré un effet du tabac sur ces anomalies de perception associées à la neutrophilie des expectorations, souvent associée à une obstruction persistante dans l’asthme sévère et les BPCO de fumeurs [121] [122] [123]. Ces auteurs ont en effet démontré que les fumeurs présentant une BPCO avaient des perceptions variables lors d’une modification aiguë du calibre des voies aériennes induite par la méthacholine. Ces mêmes anomalies ont été retrouvées en comparant des asthmatiques fumeurs ou non fumeurs, sans qu’il existe de relation avec l’inflammation bronchique [124]. Ces données [120] ne semblent pas montrer d’effet indépendant important des neutrophiles dans les expectorations sur la perception de la bronchoconstriction chez les patients présentant une obstruction bronchique permanente. De tels résultats reproduisent les données obtenues après provocation par l’adénosine 5’-monophosphate, marqueur indirect de l’inflammation des voies aériennes, ce qui indique que le rôle de l’inflammation est différent dans la perception de la dyspnée chez les patients tabagiques asthmatiques ou atteints de BPCO [119].

Autres facteurs

D’autres facteurs pourraient participer à la perception des symptômes, comme l’atteinte rhinosinusienne, l’obésité, la toux associée, mais leur implication n’a jamais réellement été étudiée. De même, il n’existe pas de données spécifiques chez les patients avec un asthme de diagnostic tardif, chez lesquels on peut supposer que le retard au diagnostic puisse être lié à une diminution de la perception des symptômes.

  • Dans l’asthme aigu grave, l’amélioration de la dyspnée est corrélée à l’augmentation du VEMS, mais pas au DEP ni aux paramètres de l’inflammation mesurés dans les expectorations.
  • Le tabac modifie la perception de l’obstruction.

Impact du traitement anti-inflammatoire sur la dyspnée de l’asthmatique (tableau III)

Les données précédentes suggèrent un lien entre inflammation bronchique et perception des symptômes et soulèvent la question de l’effet potentiel d’un traitement anti-inflammatoire sur la perception de l’obstruction [125]. Higgs et Lazlo [126] ont étudié l’effet de la théophylline, de la béclométasone et du cromoglycate sur la perception de l’obstruction bronchique, mesurée par la relation entre le DEP et l’EVA. La perception des symptômes d’asthme n’était pas modifiée par le cromoglycate, mais il existait une majoration de la perception des symptômes chez certains sujets traités par la théophylline, contrastant avec une nette amélioration de leur DEP. De plus, la béclométasone a réduit les symptômes de l’asthme chez la plupart des sujets, souvent sans amélioration perceptible du DEP moyen ni de la spirométrie. Ces données illustrent bien l’absence de corrélation directe et univoque entre perception et obstruction, les médicaments pouvant révéler un découplage entre le degré de perception et l’importance de l’obstruction.

Boulet et coll. [127] ont évalué la perception de la dyspnée au cours d’un test de provocation à la méthacholine, après un traitement à court terme ou à long terme par le salmétérol, associé ou non à une corticothérapie inhalée. Le salmétérol, après une utilisation courte ou prolongée, ne modifiait pas significativement la perception de la bronchoconstriction. À la différence de Higgs et Laszlo [126], ces auteurs ont observé que l’utilisation des corticoïdes inhalés était associée à une meilleure perception des symptômes d’asthme évaluée lors de la PC20 [127]. Ces résultats confirment les observations de Roisman et coll. [109] d’une meilleure perception chez les patients traités par corticoïdes inhalés que chez les patients naïfs de corticothérapie pour un degré donné d’inflammation éosinophilique. Allant dans le même sens, Bijl-Hofland et coll. [128] ont démontré que, en comparaison avec des β2-mimétiques de longue durée d’action utilisés seuls, une association de β2-mimétiques de longue durée d’action et de corticoïdes inhalés avait un effet positif sur la perception de l’obstruction bronchique. Une étude longitudinale australienne a retrouvé après 8 semaines de corticoïdes inhalés (budésonide), une amélioration de la perception de la dyspnée pour une diminution donnée du VEMS [129]. Aucune variable, y compris la dose de corticothérapie, le VEMS de base, l’hyperréactivité bronchique, l’éosinophilie sanguine ou le taux sérique d’ECP, ne laissait prévoir les variations de la perception de la dyspnée avec la corticothérapie inhalée [129]. Les auteurs concluaient que le budésonide améliorait la perception de l’obstruction bronchique mais que cet effet n’était pas lié à la dose de corticothérapie ou à des modifications des marqueurs de l’éosinophilie circulante [129]. Ces auteurs [57] ont aussi montré qu’après diminution de la corticothérapie inhalée, la perception de l’obstruction diminuait en cas d’exacerbation, mais que cette diminution n’était pas corrélée avec l’inflammation éosinophilique mesurée dans l’expectoration induite.

La relation entre la perception des symptômes de l’asthme et la corticothérapie inhalée est donc complexe, puisque selon les situations, elle serait capable de diminuer ou d’augmenter la perception des symptômes. Ces différences de réponse posent la question de la caractérisation des patients asthmatiques et d’une relation potentielle entre la réponse à la corticothérapie inhalée et le phénotype inflammatoire des patients.

En résumé, la dyspnée est une sensation subjective qui dépend des stimulus impliqués, du traitement central de l’information et de l’intégration de nombreux signaux sensitifs, du contexte dans lequel elle se produit, d’influences comportementales et de la capacité du patient à décrire ses sensations. La qualité de perception de la dyspnée est une caractéristique cliniquement importante des patients asthmatiques. Une perception peu fiable de la dyspnée peut aboutir à un traitement inadapté, lequel risque d’entraîner des épisodes mettant en jeu le pronostic vital. Les données semblent indiquer que l’inflammation des voies aériennes participe à la diminution de la perception de la dyspnée associée à la bronchoconstriction dans l’asthme. Les traitements anti- inflammatoires, en particulier la corticothérapie inhalée, pourraient améliorer la perception des symptômes et traiter, en partie, la variabilité inexpliquée de la dyspnée. Les facteurs qui diminuent la perception de la dyspnée pourraient être bénéfiques pour soulager les symptômes, mais cela pourrait se faire au détriment des patients qui utilisent leurs symptômes pour traiter leur maladie [74].

Conséquences pour la stratégie thérapeutique

Les données exposées précédemment montrent les relations complexes entre l’inflammation et les manifestations cliniques et fonctionnelles respiratoires de l’asthme. Ces relations peuvent avoir des implications pratiques, tant sur le plan des modalités de suivi que des approches thérapeutiques. Les objectifs principaux de la prise en charge de l’asthme sont de réduire la fréquence des exacerbations, en particulier les exacerbations sévères mettant en jeu le pronostic vital du malade et de limiter les symptômes respiratoires à l’origine d’une altération de la qualité de vie.

Implications pour le traitement des exacerbations

Au cours des exacerbations d’asthme, les corticoïdes systémiques sont capables d’améliorer rapidement les symptômes et la fonction respiratoire. Ils diminuent aussi le risque de rechute tout en réduisant les marqueurs d’inflammation bronchique et systémique. Les recommandations issues du GINA 2006 [1] accordent un niveau de preuve maximal (niveau A) à la corticothérapie systémique pour toutes les exacerbations asthmatiques, à l’exception des plus légères [130] [131]. La corticothérapie inhalée est aussi dotée d’une certaine efficacité pour le traitement des exacerbations. Il a été ainsi montré qu’on obtenait une meilleure bronchodilatation avec l’association d’une corticothérapie inhalée à un bronchodilatateur d’action rapide (salbutamol) par rapport au traitement par salbutamol seul (niveau B) [132]. De plus, la prévention des rechutes par corticothérapie inhalée associée à la prednisone est supérieure aux résultats obtenus avec la prednisone seule [133].

  • Les traitements anti-inflammatoires, en particulier la corticothérapie inhalée, pourraient améliorer la perception des symptômes.
  • Les traitements atténuant la perception de la dyspnée pourraient soulager les symptômes, mais risquent de retarder la mise œuvre d’un traitement.
  • La corticothérapie (systémique ou inhalée) permet de traiter les exacerbations.
  • La bronchodilatation est optimale avec une association corticothérapie et bronchodilatateurs.
  • La prednisone associée aux corticoïdes inhalés est plus efficace dans la prévention des rechutes que la prednisone seule.

Implications pour les stratégies de suivi

À l’heure actuelle, le suivi de l’asthme est purement clinique et fonctionnel respiratoire : il repose sur la notion de « contrôle » de la maladie, en utilisant ou non des questionnaires standardisés [1] [134] [135] [136]. Cependant, même dans des conditions de surveillance rapprochée des paramètres du contrôle, des exacerbations continuent à survenir. De ce fait, plusieurs équipes se sont intéressées à la possibilité d’intégrer des marqueurs de l’inflammation aux critères de surveillance de la maladie et de l’effet des traitements [137] [138]. Ces marqueurs pourraient aider (i) à anticiper les pertes de contrôle ou à les éviter en ajustant plus précocement les traitements, et (ii) à réduire dans les meilleures conditions de sécurité la pression thérapeutique en cas de contrôle satisfaisant, afin de rechercher le traitement minimal efficace.

Comme cela est abordé plus haut, des essais randomisés ont donc été menés, dans lesquels les éléments supplémentaires de surveillance testés ont été la mesure de la réactivité bronchique, le comptage des éosinophiles dans l’expectoration induite et la détermination du taux de NO dans l’air exhalé. Dans les trois cas, il a été montré une supériorité de la stratégie « fondée sur le suivi de l’inflammation » sur la stratégie usuelle en termes de nombre d’exacerbations (avec la réactivité bronchique et les éosinophiles de l’expectoration) ou de charge totale en corticoïdes systémiques (avec la FeNO) (fig. 2 et 3). Ces résultats confortent l’hypothèse d’un lien entre inflammation et symptômes cliniques de l’asthme.

Toutefois les recommandations n’ont pas été modifiées : les mesures testées ne sont pas applicables en routine de sorte que le contrôle, apprécié par la clinique et la fonction respiratoire, reste au cœur du suivi de l’asthmatique.

Implications pour les stratégies thérapeutiques

Les corticoïdes inhalés constituent la pierre angulaire du traitement de fond de l’asthme persistant (évidence A) [1]. Ils améliorent le contrôle et la fonction respiratoire, réduisent le risque d’exacerbation et la mortalité [1]. En cas de contrôle insuffisant sous corticothérapie seule, l’adjonction d’un β2- mimétiques de longue durée d’action est plus efficace que le doublement des doses de corticothérapie inhalée ou l’ajout d’une théophylline ou d’un anti-leucotriène [1]. Plusieurs stratégies dans le traitement de fond associant les corticoïdes inhalés ont fait leur preuve. Un meilleur contrôle diminue le risque de survenue d’exacerbations, et maintenir le contrôle par un traitement de fond à dose fixe adapté à la sévérité et au contrôle est une des stratégies thérapeutiques. Ainsi, une corticothérapie inhalée ou une association à doses fixes maintenues sur le long terme ont fait la preuve de leur efficacité [1]. À titre d’exemple, dans l’étude internationale Gaining Optimal Asthma ControL (GOAL), [134] le traitement était augmenté avec l’objectif d’obtention d’un contrôle de l’asthme. Cette stratégie a montré que l’association fluticasone et salmétérol permettait l’obtention d’un contrôle chez deux tiers des patients [134]. Une autre stratégie basée sur l’utilisation d’un traitement unique associant budésonide et formotérol en traitement de fond continu et augmenté à la demande en cas de symptôme a été validée [139] [140]. L’étude de la cinétique des exacerbations montre qu’elles sont généralement précédées de symptômes qui vont croissant durant quelques jours. Si l’on fait l’hypothèse que les symptômes sont le témoin d’une majoration de l’inflammation, qui peut aboutir à l’exacerbation, celle-ci devrait pouvoir être évitée par un ajustement immédiat, en fonction des symptômes et des doses de corticoïdes inhalés. Le GINA 2007, basé sur les études cliniques, mentionne avec cette approche une réduction des exacerbations et un bon niveau de contrôle de l’asthme, obtenus avec des doses relativement faibles de traitement (niveau de preuve A) [1]. Comme toute stratégie thérapeutique, celle-ci s’intègre à une prise en charge globale du patient et de sa maladie. En plus des règles usuelles de la prise en charge de l’asthme, en particulier l’éviction des facteurs déclenchants, il est indispensable de s’assurer de l’éducation du patient asthmatique (avec proposition d’un plan d’action), de rappeler au patient de consulter lorsque des doses supplémentaires répétées sont nécessaires durant plusieurs jours, ou excèdent un seuil fixé par le médecin afin de ne pas risquer un retard de prise en charge d’une crise d’asthme sévère. Les associations thérapeutiques sont proposées aux patients asthmatiques persistants modérés et sévères. Comme après toute modification thérapeutique dans la prise en charge de l’asthme, un suivi régulier s’impose afin de s’assurer du bon contrôle de l’asthme et de l’adhésion du patient à son traitement.

  • Les corticoïdes inhalés sont à la base du traitement de fond de l’asthme persistant et, s’ils ne permettent pas un contrôle satisfaisant de la maladie, on peut y adjoindre un β2-mimétique de longue durée d’action.
  • L’association fluticasone-salmétérol assure un contrôle chez deux tiers des patients.
  • Il faut éduquer le patient asthmatique, lui rappeler de consulter lorsque des doses supplémentaires répétées sont nécessaires durant plusieurs jours, ou excèdent un seuil fixé par le médecin, et lui conseiller d’éviter les facteurs déclenchants.

Conclusion

Dans l’asthme, inflammation bronchique et symptômes semblent liés mais variables, selon de nombreux facteurs dont la qualité de la perception de l’obstruction bronchique.

La compréhension de ces relations est fondamentale pour optimiser la prise en charge et mieux appréhender les stratégies thérapeutiques actuelles et à venir, dont l’utilisation de traitements anti-inflammatoires dans le traitement des symptômes.

Remerciements

Nous remercions le laboratoire AstraZeneca pour son soutien ainsi que les experts dont les commentaires lors de la réunion de présentation de notre travail le 4 mai 2007 ont été fondamentaux pour l’élaboration de la version définitive de cette synthèse :

Michel Aubier (Paris), Guy-René Boyer (St Laurent- du-Var), Pierre-Régis Burgel (Paris), Thierry Chinet (Boulogne-Billancourt), Antoine Deschildre (Lille), Anh-Tuan Dinh-Xuan (Paris), Daniel Dusser (Paris), Nelly Frossard (Illkirch), Philippe Godard (Montpellier), Jean-Pierre L’Huillier (La Varenne-St Hilaire), François-Xavier Lebas (Le Mans), Renaud Louis (Liège), Jean-Pierre Orlando (Aubagne), Hakima Ouksel (Angers), Gérard Peiffer (Metz), Patrick Petitpretz (Le Chesnay), Camille Taille (Paris), Isabelle Vachier (Montpellier), Dominique Valeyre (Bobigny), Éric Van Ganse (Pierre-Bénite)

Références

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