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Revue des Maladies Respiratoires
Volume 28, numéro 4
pages 542-555 (avril 2011)
Doi : 10.1016/j.rmr.2010.10.034
Reçu le : 27 juillet 2010 ;  accepté le : 5 octobre 2010
Les effets indésirables des antituberculeux ; prise en charge
Managing the adverse events of antitubercular agents
 

J. Perriot a, , É. Chambonnet b, A. Eschalier b
a Dispensaire Émile-Roux, centre de lutte antituberculeux du Puy-de-Dôme 63, 11, rue Vaucanson, 63100 Clermont-Ferrand, France 
b Service de pharmacologie, centre régional de pharmaco-vigilance et d’information sur les médicaments, CHU de Clermont-Ferrand, 63000 Clermont-Ferrand, France 

Auteur correspondant.
Résumé

La tuberculose, maladie infectieuse curable par un traitement antibiotique bien conduit, demeure un enjeu majeur de santé publique à l’échelle planétaire. La stratégie thérapeutique est bien standardisée, elle fait appel à quatre antibiotiques de première ligne qui sont généralement bien tolérés mais qui individuellement et associés ont des effets indésirables fréquents. L’isoniazide a une toxicité hépatique ; il est responsable de neuropathies. La rifampicine est un puissant inducteur enzymatique responsable de réactions immunoallergiques sévères en cas de traitement discontinu. La pyrazinamide a une hépatotoxicité parfois redoutable. L’éthambutol peut être responsable d’une sévère toxicité oculaire. Des médicaments antituberculeux anciens ou de nouvelle génération sont utilisés sur les bacilles résistants, ils sont eux-mêmes source d’effets indésirables. Le traitement de la tuberculose est standardisé mais la décision de traiter est indissociable de l’évaluation des effets secondaires éventuels qui justifient le bilan préthérapeutique, la surveillance tout au long de la prise en charge comme l’éducation et la participation du patient à son traitement. Ce travail décrit les événements indésirables des différents médicaments antituberculeux, puis en fonction de terrains particuliers, avant d’envisager des conduites à tenir devant leur survenue.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.
Summary

Tuberculosis, an infectious disease which is curable by following a course of antibiotics, remains a major public health issue on a global scale. A therapeutic strategy has been standardised which calls for the use of four antibiotics. These are generally well-tolerated but, individually and in combination, frequently have undesirable effects. Isoniazid may cause hepatic toxicity and an also be an asue of peripheral neuropathy. Rifampin is a strong hepatic enzyme inducer and can be responsible for severe immunoallergic reactions in the case of interrupted treatment. Pyrazinamide sometimes results in severe hepatotoxicity. Ethambutol can be responsible for severe ocular toxicity. Both older antituberculous medications and new generation antibiotic medications used for the treatment of resistant bacilli can also be the source of adverse events. The treatment of tuberculosis is standardised but the decision to treat it is inseparable from the evaluation of possible side effects which require assessment prior to the initiation of therapy and close monitoring during treatment which includes ensuring that patients are aware of and vigilant for potential problems.This work describes the adverse events of different antibiotic medications so that, on an individual basis they can be anticipated and appropriately managed.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Mots clés : Antituberculeux, Effets indésirables, Tuberculose, Traitement antituberculeux, VIH

Keywords : Antitubercular agents, Adverse events, Tuberculosis, Antituberculous therapy, HIV


Introduction

La tuberculose demeure un enjeu majeur de santé publique à l’échelle planétaire. Cette maladie infectieuse, curable par un traitement antibiotique bien conduit est cependant responsable de huit millions de nouveaux cas chaque année et de deux millions de morts dans le monde. La stratégie thérapeutique est bien standardisée ; elle fait appel à quatre antibiotiques majeurs : l’isoniazide (INH), la rifampicine (RMP), le pyrazinamide (PZA), l’éthambutol (EMB) et peut relever d’autres médicaments plus anciens ou de génération nouvelle qui sont utilisés en cas de tuberculoses résistantes (MDR), multi-résistantes (XDR) ou d’intolérance aux médicaments usuels.

Les médicaments antituberculeux sont responsables d’effets indésirables fréquents et potentiellement graves, ce qui nécessite des précautions lors de l’initiation et une surveillance lors de la poursuite du traitement.

L’objectif de ce travail est de décrire les effets indésirables des divers antituberculeux, puis d’envisager leurs effets secondaires dans des situations ou sur des terrains particuliers. Enfin, des conduites à tenir sont proposées vis-à-vis de possibles effets indésirables ou dans des situations cliniques spécifiques.

Effets indésirables des antituberculeux

Les médicaments antituberculeux peuvent être responsables de nombreux effets indésirables [1, 2] ; un tableau de synthèse les rassemble (Tableau 1).

Isoniazide

L’INH a des effets toxiques, principalement hépatiques et neurologiques. Cette fréquence est évaluée à 5 % [2]. Son hépatotoxicité est potentiellement mortelle, elle est majorée par l’association à la RMP [1].

Les effets indésirables hépatiques

Ils sont généralement imprévisibles, de nature cytolytique avec augmentation des transaminases sériques [3, 4, 5, 6] qui se révèlent être autant la preuve de la prise médicamenteuse que la manifestation d’un effet indésirable. Elle s’observe chez 10 à 20 % des malades sous INH seul mais dans un pourcentage plus élevé en cas d’association avec la RMP [7]. Une hépatite clinique survient chez 0,5 à 2 % des malades sous INH et chez 2,5 à 6 % en cas d’association à la RMP [1].

Une hépatite mixte est rare ; elle se manifeste dès le premier trimestre et régresse à l’arrêt du traitement ; elle est exceptionnellement mortelle. Les facteurs favorisants l’apparition d’une hépatite toxique sont le déficit de prise en charge et de surveillance, le mésusage d’alcool, l’association de médicaments hépatotoxiques, l’âge avancé, une vulnérabilité hépatique [3, 4, 5, 6, 7, 8, 9].

Le phénotype acétyleur lent est associé à un sur-risque de toxicité hépatique induit par la prise d’INH. Le dosage préthérapeutique de l’isoniazidémie permet la meilleure adaptation posologique ; en revanche, ce dosage n’est pas indispensable hormis une vulnérabilité particulière et chez les sujets asiatiques avec un phénotype d’acétylation très rapide nécessitant des posologies plus fortes d’INH [3]. Des tests de biologie moléculaire permettent une identification rapide des sujets acétyleurs lents [10].

L’association entre les génotypes CYP2E1*1A/*1A et NAT2  avec le risque d’hépatotoxicité lié à la prise d’INH est soulignée par divers travaux [11, 12]. Une méta-analyse récente [13] portant sur neuf études prenant en compte divers supports génétiques (NAT2, CYP2E1, GST) a conclu à la responsabilité dans l’augmentation du risque de toxicité hépatique de la prise d’INH chez le tuberculeux des génotypes : NAT2 mt/mt (OR=2,52), CYP2E*1A/*1A (OR=2,22), GSTM1 null/null (OR=2,62).

Les effets indésirables neurologiques

Des neuropathies périphériques doses dépendantes touchent 0,2 % des patients [1]. Elles se localisent essentiellement sur les membres inférieurs dans un tableau de polynévrite. Elles sont partiellement liées à un déficit en vitamine B6, l’INH facilitant l’excrétion urinaire du pyridoxal. Un apport de pyridoxine permet de réduire leur risque de survenue [7, 14, 15]. Elles sont plus fréquentes chez les sujets acétyleurs lents, sous traitement neurotoxique, les alcooliques, les dénutris, les diabétiques, les insuffisants rénaux, comme chez les femmes enceintes ou allaitantes, et chez les patients traités pour infection VIH (neuropathie douloureuse des membres inférieurs dans l’association INH stavudine) [16].

Des névrites optiques rétrobulbaires [2, 17] peuvent survenir dans les deux premiers mois du traitement, elles associent une dyschromatopsie (rouge/vert), une atteinte du champ visuel (scotome central), des perturbations électrophysiologiques puis une baisse de l’acuité visuelle avec décoloration papillaire pouvant évoluer vers l’atrophie optique définitive. Elles touchent surtout les acétyleurs lents et impliqueraient un déficit en vitamine B6 [7].

Diverses manifestations psychiatriques de mécanisme physiopathologique encore mal élucidé, évoquant une possible action d’inhibition de la monoamine-oxydase [18, 19] par l’INH, ont été décrites. Elles se caractérisent par des insomnies, des états d’agitation, des troubles confusionnels, psychotiques ou maniaques, réversibles à l’arrêt du médicament [20, 21]. Les sujets à risque seraient les acétyleurs lents, les diabétiques, les dénutris, les alcooliques, les insuffisants hépatiques, les sujets infectés par le VIH, les tuberculeux MDR, les patients à antécédents personnels ou familiaux psychiatriques [22].

Des convulsions sont possibles chez les tuberculeux avec des antécédents épileptiques ou des facteurs de risques (traumatisme crânien). Indépendamment des anti-comitiaux, le traitement s’appuie sur l’apport intraveineux de vitamine B6 [23].

Autres effets indésirables

Effets indésirables cutanés

De multiples manifestations cutanées ont été signalées à type d’érythème relevant d’une hypersensibilité immédiate [24], d’acné, de photosensibilisation [2]. La pellagre par carence en vitamine PP liée à la prise d’INH chez les sujets acétyleurs lents associe un érythème pigmenté, un état dysthymique et une diarrhée [25].

Effets hématologiques

Une leucopénie est possible lors du traitement antituberculeux, parfois associée à une neutropénie [2] ; lorsque cette dernière est sévère, elle nécessite l’interruption du traitement, voire des mesures thérapeutiques spécifiques [26] ; les anémies hémolytiques sont des complications exceptionnelles [22].

Drug Rash With Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS)

Ce syndrome d’hypersensibilité a été décrit avec l’INH [27]. Il associe à une hyperéosinophilie sanguine et cytolyse hépatique, une fièvre, des arthralgies et des adénopathies périphériques.

Syndrome lupique

Le lupus induit par l’INH survient dans 1 % des cas. Il régresse à l’arrêt du traitement [2]. Si des anticorps antinucléaires sont détectés dans environ 20 % des cas et plus souvent chez la femme, il est exceptionnel qu’un lupus induit par la prise d’INH soit sévère ; c’est alors l’atteinte rénale et neurologique qui fait la gravité de la maladie et justifie une prise en charge spécifique [28].

« Syndrome épaule-main »

Cette algoneurodystrophie uni- ou bilatérale survient un à trois mois après le début du traitement par INH [2], guérit à son arrêt mais réapparaît souvent lors de sa ré-administration [7].

Manifestations digestives

Des gastralgies, nausées, vomissements, bouche sèche et troubles du transit sont possibles. Ce médicament pourrait être à l’origine de pancréatites aiguës qui surviennent dans les trois premiers mois du traitement [29] et doivent conduire à l’arrêt définitif du médicament compte tenu du risque de récidive lors de sa ré-administration.

Une fièvre isolée [30], une gynécomastie [31, 32], un syndrome de Cushing [2] peuvent être induits par la prise d’INH.

Interactions médicamenteuses

De multiples interactions médicamenteuses sont décrites ; l’INH est un inhibiteur des cythocromes P450 . Le catabolisme hépatique de nombreux médicaments (antivitamineK, kétoconazole, carbamazépine, stavudine, fénitoïne, etc.) pourra être diminué et leur concentration plasmatique augmentée par la prise concomitante d’INH, ce qui peut accroître leur toxicité. L’hépatotoxicité due à l’INH est majorée par l’association à la RMP qui est un puissant inducteur enzymatique favorisant l’accumulation de métabolites hépatotoxiques ; en revanche, l’INH ne modifie pas le métabolisme de la RMP [7, 33].

Rifampicine

La RMP est un antituberculeux majeur généralement bien toléré. Les effets indésirables sont estimés à environ 6 % des sujets traités [1] qu’il s’agisse de manifestations toxiques ou de réactions immunoallergiques. Les événements indésirables graves relèvent pour l’essentiel des traitements discontinus et associent une insuffisance rénale aiguë, un état de choc et une anémie hémolytique [7].

Effets indésirables hépatiques

L’hépatotoxicité intrinsèque du médicament est faible. Une augmentation précoce et modérée des transaminases est notée dans 10 à 15 % des cas [34], ainsi qu’une cholestase hépatique légère. Quatre facteurs favorisent ces manifestations : un âge avancé, l’éthylisme chronique, une hépatopathie évolutive, l’association de médicaments hépatotoxiques dont l’INH [4, 5, 34].

Effets digestifs

La RMP est à l’origine de nausées, vomissements, douleurs abdominales, voire de rare intolérance digestive [1234, 2, 34]. Des cas de colites pseudomembraneuses [35, 36] et à éosinophiles [37] induites par la prise de RMP ont été décrites.

Réactions immunoallergiques

Elles peuvent relever de mécanismes d’hypersensibilité de type I, II ou III, être isolées ou associées [38]. Les formes les plus graves s’observent lors d’administrations intermittentes du médicament.

Réactions d’hypersensibilité immédiate

Il s’agit de réactions cutanées urticariennes, d’œdèmes, ailleurs de bronchospasmes, hypotension, voire de choc anaphylactique [38, 39]. Un bilan allergologique spécialisé s’impose mais il est difficile car les tests cutanés ne sont pas validés et le dosage des IGE spécifiques n’est actuellement pas commercialisé. L’accoutumance à cette molécule est possible en milieu hospitalier spécialisé et donne de bons résultats [39].

Réactions de phénomène d’Arthus

Le tableau clinique se caractérise par un bronchospasme associé à une rhinite ou une pneumopathie [39, 40]. La constitution d’un complexe antigène–anticorps anti-RMP est responsable d’une lyse cellulaire responsable de l’anémie hémolytique, la leucopénie et la thrombopénie qui peuvent être associées. Une insuffisance rénale aiguë peut compléter ce tableau clinique en cas de traitement intermittent par la RMP ou lors de sa ré-introduction et exiger une épuration extra-rénale [40, 41, 42].

Réactions à complexes immuns

L’association de fièvre, arthralgies, syndrome pseudogrippal peut survenir au décours de l’utilisation de RMP et disparaître spontanément sans séquelle [43, 44].

Interactions médicamenteuses

La RMP est un puissant inducteur enzymatique [34] ; elle interagit avec les cytochromes P450  et provoque le raccourcissement de la demi-vie de nombreux médicaments, ce qui induit une baisse de leur efficacité (estroprogestatifs et progestatifs, antivitamines K, ciclosporine, tacrolimus, digitoxine, quinidine, T3  T4 , tolbutamide, théophylline, sulfamides hypoglycémiants, corticoïdes, bêtabloquants, méthadone), tandis que probénécide et benzodiazépines modifient la concentration plasmatique de la RMP. L’ensemble de ces interférences impose des ajustements thérapeutiques (Tableau 2) [3, 7].

L’association fréquente de la tuberculose et de l’infection par le VIH nécessite le respect de règles thérapeutiques spécifiques compte tenu des modifications de la biodisponibilité provoquée par la RMP sur les antirétroviraux [16].

La RMP diminue les concentrations plasmatiques des inhibiteurs de protéase (IP) et les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase réverse (INN), elle est donc contre-indiquée avec les IP et les INN. Cependant, l’utilisation de la RMP avec l’éfavirenz est possible, sous réserve d’une augmentation de la posologie de celui-ci à 800mg au lieu de 600mg et du contrôle régulier de sa concentration plasmatique. L’utilisation de certains IP (saquinavir, ritonavir) est possible avec la RMP [45, 46].

L’association rifampicine–antifongiques azolés (kétoconazole) diminue la biodisponibilité des deux médicaments et réduit leur efficacité [47]. La RMP est rouge orangée, elle colore les urines ; son excrétion par les glandes lacrymales peut colorer les lentilles de contact [48].

Pyrazinamide

Cet antituberculeux d’action intracellulaire, qui avait été abandonné dans les années 1950 en raison des effets secondaires importants induits par son utilisation à forte dose, a été réintroduit dans les années 1980. Il s’avère beaucoup mieux toléré à une posologie inférieure à 30mg/kg par jour.

Effets indésirables hépatiques

L’hépatite cytolytique est l’effet secondaire le plus sérieux ; elle est dose dépendante mais la seule responsabilité du PZA est difficile à affirmer compte tenu de l’habituelle association du médicament à l’INH et à la RMP. La fréquence de l’hépatite est évaluée à 0,5 à 10 % pour une durée de traitement de deux mois et selon les associations médicamenteuses [7]. Des cas d’hépatites fulminantes mortelles ont été rapportés en cas de traitement d’infections tuberculeuses latentes par association RMP–PZA [49]. Un cas d’hépatite granulomateuse faisant suite à l’administration du PZA a été décrit [50].

Autres effets indésirables

Effets indésirables articulaires

Des arthralgies sont signalées dans 1 à 7 % des cas pour des doses inférieures à 2g par jour [3]. Elles paraissent être en rapport avec l’hyperuricémie induite par la résorption dans le tube contourné distal du rein de l’acide urique et à son absence de resécrétion conduisant à une augmentation de sa concentration sérique [7]. Les crises de goutte restent exceptionnelles ; deux études incluant 51 et 226 patients traités par antituberculeux dont PZA ont retrouvé une hyperuricémie dans respectivement 86 % et 63,6 % des cas et des formes symptomatiques seulement dans 3,4 % et 4,3 % des cas [51, 52].

Effets cutanés

Des rashs urticariens diffus et parfois un choc anaphylactique peuvent apparaître dans l’heure qui suit la prise de PZA ce qui évoque un mécanisme d’hypersensibilité immédiate et conduit aux mêmes investigations allergologiques que celles déjà décrites pour la RMP [53]. Des réactions de phototoxicité, érythèmes polymorphes, acné, voire pellagre, sont connues qui régressent à l’arrêt du traitement [54].

Effets digestifs

Ils apparaissent dans moins de 10 % des cas à type de nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales [154, 54].

Effets indésirables rares

Des fièvres isolées et/ou des bouffées vasomotrices sont possibles [154, 54]. Des thrombopénies sévères ont été décrites, nécessitant l’arrêt du médicament [55].

Éthambutol

Cet antituberculeux bactériostatique est globalement bien toléré. Il induit un risque de toxicité sur le nerf optique qui justifie un suivi attentif.

Effets indésirables oculaires

La névrite optique rétrobulbaire (NORB)

Elle peut apparaître dans un délai variant entre 40 et 360jours après le début du traitement et 20 à 30jours après son arrêt, mais en moyenne cet événement survient dans les deux mois qui suivent le début de la prise médicamenteuse [7].

L’atteinte est dose dépendante avec une incidence de 18 % chez des patients recevant 30mg/kg par jour et de 2 % pour 25mg/kg par jour [1]. Le risque est très faible mais possible pour des posologies inférieures à 15mg/kg par jour [56].

Le tableau clinique se constitue de la façon suivante : dyschromatopsie (rouge-vert), puis baisse de l’acuité visuelle, scotome central, altération du potentiel évoqué visuel, enfin atrophie optique. Parfois, l’atteinte initiale se résume à un rétrécissement du champ visuel périphérique ou à une hémianopsie bitemporale [57]. Le trouble est réversible en trois à douze mois si l’arrêt du médicament intervient sur un nerf optique fonctionnel [56, 57].

La surveillance ophtalmologique est indispensable en cas d’utilisation de l’EMB. Elle comprend un examen ophtalmologique de référence avant l’instauration du traitement (acuité visuelle, champ visuel, vision des couleurs, fond d’œil), renouvelé à un ou deux mois et ultérieurement en cas d’anomalie clinique : acuité visuelle, vision des couleurs (test de Ishihara) [57, 58].

Le mécanisme de la NORB est imparfaitement élucidé : il implique l’effet toxique direct de l’EMB sur les cellules ganglionnaires et/ou bipolaires [59] ; une prédisposition génétique est envisagée [60]. Par ailleurs, le fréquent surdosage en EMB est souligné chez les sujets obèses [61], et l’association EMB–INH accroît la toxicité sur le nerf optique [57].

Toxicité rétinienne

L’EMB a une toxicité directe sur les structures rétiniennes [62, 63]. Pour toutes ces raisons, la détection d’un retentissement sur la fonction visuelle de l’EMB doit être renforcée chez les patients à risques (alcoolo-tabagiques, diabétiques, insuffisants rénaux, sujets traités par disulfirame, anti-inflammatoires et antipaludéens de synthèse ou présentant des antécédents familiaux de pathologies visuelles) [57].

Autres effets indésirables

Des neuropathies sensitivomotrices et des troubles neuropsychiques avec vertiges et céphalées sont possibles comme une élévation transitoire de la bilirubinémie et des cas de néphropathies tubulo-interstitielles de mécanisme toxique [7].

Des réactions allergiques cutanées prurigineuses ou purpuriques sont rares [54]. L’association de rashs cutanés à une hyperéosinophilie et à des infiltrats pulmonaires a été décrite. L’hyperuricémie induite par l’EMB est exceptionnelle [64].

Streptomycine (SM)

Cet aminoside classé parmi les antituberculeux essentiels par l’OMS, délivré par voie injectable, ne fait plus partie du traitement de première ligne de la tuberculose. Sa toxicité est principalement auditive et rénale.

Effets indésirables auditifs

L’atteinte vestibulaire précède l’atteinte cochléaire et la fréquence est évaluée à 2,2 % [7]. La toxicité est cumulative. L’atteinte vestibulaire est réversible, elle se caractérise par des vertiges, une ataxie et un nystagmus. L’atteinte cochléaire est plus sérieuse et peut se manifester plusieurs mois après l’interruption du traitement, parfois annoncée par des acouphènes ; elle risque d’aboutir à une surdité de perception uni- ou bilatérale irréversible et inappareillable. Le mécanisme de cette toxicité semble lié à la diffusion du médicament dans la périlymphe et dans l’endolymphe avec destruction des cellules sensorielles de l’oreille interne et des cellules ciliées vestibulaires [65].

Les règles de prévention de cette toxicité sont de ne pas dépasser la dose cumulée de 60g et la posologie de 15mg/kg par jour par voie intramusculaire. Les facteurs aggravants sont la co-administration de médicaments ototoxiques (amphotéricine B, ciclosporine, furosémide, etc.), les antécédents de prise d’un aminoside ou d’atteintes auditives, d’insuffisance rénale, l’âge avancé [66]. Ce médicament est contre-indiqué pendant la grossesse. Un risque de surdité est constaté chez plus d’un tiers des enfants dont les mères ont reçu de la SM pendant leur grossesse [67].

Effets toxiques sur le rein

La SM est moins néphrotoxique que les autres aminosides. Cet effet toxique est responsable de 2 % des interruptions de traitement [1] ; une surveillance de la fonction rénale s’impose donc. Cette toxicité est classiquement prévenue par la délivrance d’une dose journalière unique et la réduction de la durée de traitement [65]. La SM induirait une nécrose parcellaire des tubules sans destruction des membranes basales, ce qui permet la régénération cellulaire et explique le caractère réversible de l’atteinte rénale [7].

Autres effets indésirables

Un effet de blocage neuromusculaire (curare-like ) peut être source de détresse respiratoire et s’observer en cas d’association aux produits anesthésiques. Il fait contre-indiquer ce médicament chez les patients myasthéniques ou avant anesthésie [66].

Des manifestations immunoallergiques rares à type de leucopénies, thrombopénies, anémies hémolytiques, cytolyses hépatiques sont décrites [1, 2] ; des réactions urticariennes lupoïdes et des épidermolyses ont été rapportées [68, 69].

Isoniazide : son hépatotoxicité se caractérise le plus souvent, par l’augmentation des transaminases (10 à 20 %), l’hépatite cytolytique est rare (6 %) mais peut être mortelle. Les facteurs de vulnérabilité sont : l’âge, le phénotype acétyleur lent, l’alcoolisme, l’association à la RMP. Sa neurotoxicité est facteurs de neuropathies périphériques plus fréquentes chez l’alcoolique, le dénutri, le diabétique, le patient infecté par le VIH (possible prévention par apport de vitamines B6) ; des névrites optiques, convulsions, troubles psychiatriques sont plus rares. Les réactions allergiques cutanées sont possibles.
Rifampicine : c’est un puissant inducteur enzymatique à l’origine de nombreuses interférences médicamenteuses. Il provoque de fréquents troubles gastro-intestinaux et peut être à l’origine de sévères accidents immunoallergiques (traitement intermittent). Sa toxicité hépatique est faible mais elle accroît celle de l’INH.
Pyrazinamide : il a une toxicité hépatique et peut occasionner des accidents immunoallergiques ssévères ; l’hyperuricémie induite est rarement symptomatique. Il est non recommandé pendant la grossesse.
Éthambutol : il peut être à l’origine de névrites optiques sévères (surdosage, sujet vulnérable : diabétique, alcoolo-tabagique, association à l’INH, insuffisant rénal).
Streptomycine : elle est la cause de toxicités auditive et rénale liées à l’accumulation des doses (ne pas dépasser 60g). Elle est contre-indiquée pendant la grossesse.

Anciens antituberculeux

Les médicaments antituberculeux d’ancienne génération sont encore utilisés dans les pays émergents ; ce sont des médicaments de seconde ligne face à des bacilles résistants (MDR) et multirésistants (XDR). Ils ont des effets indésirables, parfois redoutables.

Aminosides et polypeptides [1,2,70–72, 2, 70, 71, 72]

Kanamycine, amikacine, (la viomycine n’est plus disponible)

Ces médicaments ont des toxicités cochléo-vestibulaires et rénales supérieures à celles de la SM.

Capréomycine

Elle a une toxicité hépatique.

Thioamides [1,2,70–72, 2, 70, 71, 72]

L’éthionamide provoque des troubles gastro-intestinaux quasi constants. Il possède une toxicité hépatique et peut occasionner des syndromes pellagroïdes prévenus par l’administration associée de vitamines PP. Il occasionne des syndromes dépressifs, il est tératogène pour certaines espèces. Le prothionamide qui n’est plus disponible était responsable d’effets toxiques analogues.

Acide para-amino-salicylique (PAS) [1,2,70–72, 2, 70, 71, 72].

Il provoque de fréquentes manifestations gastro-intestinales (30 % des cas) avec dyspepsies, vomissements, diarrhées, ainsi que des réactions d’hypersensibilité (10 % des cas) cutanée et des accidents hémolytiques rares liés à des composés phénoliques toxiques, enfin des troubles endocriniens, en particulier hypothyroïdie.

Thiacétazone (Tb1) [1,2,70–72, 2, 70, 71, 72]

Les intolérances sont gastro-intestinales et hépatiques. Il est responsable de vertiges, conjonctivites. Il a une toxicité hématologique (agranulocytose) et surtout des complications cutanées de type épidermolyse rares mais particulièrement graves chez le sujet infecté par le VIH.

Cyclosérine [1,2,70–72, 2, 70, 71, 72]

Les effets toxiques s’exercent principalement sur le système nerveux central à l’origine de convulsions ou de manifestations psychiatriques (excitations psychomotrices, troubles du langage, états confusionnels). Des épidermolyses induites par la cyclosérine ont été décrites.

Nouveaux antituberculeux

Dans le contexte de double pandémie tuberculeuse et d’infection par le VIH, le clinicien doit disposer de molécules actives sur les bacilles tuberculeux multirésistants avec une action rapide, une demie vie longue, permettant des administrations intermittentes comme capables de stériliser les sites où persistent des bactéries dormantes [73, 74]. Des antituberculeux de nouvelle génération sont d’ores et déjà disponibles, quels sont leurs effets indésirables ?

Nouvelles fluoroquinolones antituberculeuses : moxifloxacine (MXF), gatifloxacine (GTX)

Cette classe thérapeutique présente un triple intérêt : une action inhibitrice stable de l’ADN gyrase, des paramètres pharmacocinétiques et dynamiques favorables, enfin une bonne tolérance sur le long terme [73].

La MXF et la GTX n’ont pas montré de toxicité cardiaque (arythmie, torsade de pointes) ou de phototoxicité lors des études cliniques [73], il convient cependant d’utiliser avec prudence les fluoroquinolones chez des patients qui présentent un risque d’allongement du segment QT [75]. La MXF occasionne parfois des nausées et diarrhées ; elle reste bien tolérée sur le long court [76]. La GTX peut induire des troubles de la glycémie (0,65 %) [77], sur des terrains à risques (diabète non insulinodépendant pour l’hypoglycémie ; corticothérapie et âge avancé pour l’hyperglycémie) [77]. Il n’existe actuellement pas de données sur la tolérance au long court de la GTX. Ces médicaments exposent aux autres effets indésirables habituels des fluoroquinolones : ruptures tendineuses, élévation des transaminases, céphalées, vertiges, etc. [78].

Oxazolidinones : linézolide (LZD)

Les propriétés antibactériennes de cette classe sont réelles mais l’efficacité de leur chef de file, le LZD pour stériliser les tuberculoses résistantes (MDR et XDR) est limitée par ses fréquents effets secondaires (75 % des cas) qui peuvent conduire à son interruption [73]. Ils apparaissent à partir du premier mois sous forme de neuropathies périphériques ou optiques (45,8 %) partiellement réversibles et de cytopénie d’origine centrale avec anémie profonde (40 à 50 %) réversible totalement à l’arrêt du traitement. Une acidose lactique et des troubles gastro-intestinaux ont été rapportés [79, 80]. De récentes publications soulignent l’importance de cette molécule qui ne connaît pratiquement pas d’interaction médicamenteuse chez les patients XDR pourvu qu’un monitorage régulier clinique et biologique soit réalisé facilitant son observance et sa tolérance générale [81].

Nouvelles rifamycines : rifabutine (RFB), rifapentine (RFP)

Le profil de tolérance de la RFP et de la RFB sont analogues à celui de la RMP [82, 83]. La RFB expose au risque d’uvéites doses dépendantes mais aussi d’arthralgies, de décoloration cutanée et leucopénie [83, 84] ; elle peut remplacer la RMP dans une quadrithérapie antituberculeuse chez un patient infecté par le VIH en raison de sa moindre interférence avec les antiprotéases [16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 60].

Anciens anti-tuberculeux : leur efficacité est réduite et leur tolérance imparfaite.
Nouveaux antituberculeux : les nouvelles fluoroquinolones sont bien tolérées sur le long terme et sont des médicaments de seconde ligne intéressants. Les nouvelles rifamycines peuvent se substituer en cas de besoin à la RMP dont elles ont le même spectre de tolérance. Le LZD provoque des cytopénies réversibles à l’arrêt du traitement et des neuropathies périphériques qui le sont imparfaitement.

Effets indésirables des antituberculeux et situations particulières
Antituberculeux chez l’enfant

La pharmacocinétique de l’INH amène à distinguer les enfants de moins de trois mois parmi lesquels il n’y a pas d’acétyleurs lents et ceux de plus de quatre ans qui en comptent 50 % [86]. Les doses recommandées sont de 10mg/kg pour les nourrissons et 6mg/kg à partir de deux ans, en adaptant au besoin la posologie aux données de pharmacocinétique. L’hépatotoxicité n’est pas décrite avant l’âge de 15ans [6].

La RMP, inducteur enzymatique dès la sixième semaine de la vie, a des effets accumulatifs pour des posologies de 10mg/kg ; aucun événement d’hypersensibilité n’a été décrit. La PZA ne doit pas dépasser 30mg/kg ; elle est bien tolérée. Les effets indésirables se limitent à l’hyperuricémie asymptomatique ; il y a des nausées et l’élévation dans 20 % des cas des transaminases. Enfin, l’EMB est prescrit à une posologie de 15 à 25mg/kg, accompagné d’une surveillance visuelle soigneuse. Il n’est pas recommandé avant trois ans [86].

Antituberculeux chez le sujet âgé

Le traitement de la tuberculose repose sur les mêmes règles quel que soit l’âge du patient. La fréquente poly-médication du sujet âgé lui fait courir le risque d’interactions médicamenteuses avec les antituberculeux et conduit à prioriser les traitements. Il est nécessaire de rechercher avant le début du traitement antituberculeux une insuffisance rénale et hépatique, puis d’effectuer une surveillance clinique et biologique attentive de la tolérance du traitement. Chez le sujet vulnérable, l’adaptation de la posologie en INH fait appel au dosage de l’isoniazidémie, ou à la réduction d’emblée de la posologie, un apport de pyridoxine peut être proposé [72, 87]. Le traitement d’une infection tuberculeuse latente (ITL) n’est pas justifié après 80ans [16].

Antituberculeux chez la femme enceinte

Le passage transplacentaire de la SM et les conséquences auditives sur le fœtus sont des contre-indications définitives du médicament [67]. Le manque de données sur le caractère tératogène de la PZA le fait exclure en France du traitement de la tuberculose chez la femme enceinte [46]. La RMP et l’INH ne sont pas tératogènes. L’INH accroîtrait son hépatotoxicité et l’excrétion urinaire de pyridoxine pendant la grossesse, ce qui peut justifier un renforcement de la surveillance hépatique et un apport de pyridoxine. Ces antituberculeux passent dans le lait maternel à des concentrations très inférieures aux doses thérapeutiques, l’allaitement n’est donc pas contre-indiqué [16].

Antituberculeux et maladies chroniques
Antituberculeux et infection par le VIH

Les effets secondaires des antituberculeux sont plus fréquents et sévères chez les patients infectés par le VIH et traités pour tuberculose maladie [88]. Les hépatites, les neuropathies sont les plus fréquents, des toxidermies à type de syndrome de Lyell ont été décrites [89].

Une étude rétrospective publiée en 2006 a évalué la fréquence des événements indésirables sérieux parmi 312 patients traités pour tuberculose, chez les 156 co-infectés par le VIH (71 % de ces derniers recevaient un traitement antirétroviral) et chez les patients indemnes de cette infection. Les effets secondaires sérieux étaient beaucoup plus fréquents chez les sujets VIH+à type de neuropathies et/ou vomissements (40 % vs 26 % p <0,001) mais la fréquence des interruptions de traitement pour cause d’hépatotoxicité était similaire dans les deux groupes (VIH+ : 13 %, VIH– : 15 % p =0,74), celle-ci survenait toujours dans les deux mois qui suivaient le début du traitement [90].

Un risque d’aggravation paradoxale survient dans 7 à 36 % des cas selon les séries [46] au cours des trois mois qui suivent l’instauration des antirétroviraux et après le début des antituberculeux. Il se caractérise par une exacerbation des symptômes cliniques, radiologiques ou biologiques [91]. La tolérance du traitement antituberculeux est influencée par l’état général du patient, la coexistence d’une hépatopathie [46, 92]. Les interférences médicamenteuses entre les antituberculeux et les antirétroviraux ont été précédemment abordées.

Le traitement de l’ITL est recommandé chez le patient infecté par le VIH afin de réduire le risque d’émergence de tuberculose maladie [16, 93], il peut s’accompagner d’effets secondaires que l’on doit évaluer et expliquer au patient avant d’engager cette thérapeutique préventive. En population générale, sa tolérance est bonne ; le plus sérieux des divers événements indésirables [94] est l’hépatotoxicité dont la fréquence est évaluée à 0,36 % pour six mois de traitement par INH [95]. Aux États-Unis, entre 2004 et 2008, 17 effets secondaires graves ont cependant été répertoriés chez des patients traités par INH pour ITL, cinq sont décédés et cinq ont dû subir une transplantation hépatique [96].

Insuffisance rénale chronique

Les antituberculeux sont peu néphrotoxiques ; en revanche, l’insuffisance rénale accroît le risque de tuberculose et celui de toxicité des médicaments de la tuberculose, en particulier, l’hépatotoxicité de l’INH et du PZA, la toxicité neurologique de l’INH et la toxicité oculaire induite par la prise d’EMB, voire d’INH. Les posologies médicamenteuses doivent être adaptées en fonction de la clairance en créatinine et réduites lorsque celle-ci est inférieure à 30ml/mn (EMB : 7 à 10mg/kg ; INH : 3 à 4mg/kg ; PZA : 15mg/kg) [16]. Chez le patient dialysé, l’EMB ne sera utilisé qu’en cas d’absolue nécessité, le dosage sérique des médicaments est recommandé et les aminosides sont évités [16].

Insuffisance hépatique

Les antituberculeux, PZA et INH surtout, ont une toxicité hépatique. Le principe est d’éviter leur utilisation chez le patient avec une hépatopathie chronique évolutive et de prioriser l’éviction du PZA, puis de l’INH, enfin de la RMP.

Diabète

Il expose à un sur-risque de neuropathie et de toxicité oculaire induit par EMB et INH qui s’accroît avec la coexistence d’une insuffisance rénale.

Alcoolisme

L’alcoolique chronique est exposé à la toxicité hépatique et neurologique des antituberculeux (INH, RMP, PZA, EMB).

Chez l’enfant : la tolérance hépatique des antituberculeux est généralement bonne. L’usage de l’EMB n’est pas recommandé avant trois ans.
Chez les sujets âgés : la vulnérabilité hépatique est accrue. Un bilan hépatique et rénal précède le traitement antituberculeux.
Femme enceinte : le PZA n’est pas recommandé, la SM est contre-indiquée, l’allaitement est possible pendant le traitement.
Patients infectés par le VIH : les effets indésirables des antituberculeux sont plus fréquents, comme les interférences avec les antirétroviraux, des réactions paradoxales sont possibles à la phase initiale du traitement antirétroviral.
Insuffisants hépatiques et/ou rénaux : on doit éviter les médicaments susceptibles d’aggraver les pathologies sous-jacentes. Ces dernières augmentent la toxicité des médicaments dont il convient d’adapter la posologie en fonction des bilans fonctionnels hépatique et/ou rénal.
Diabète : il expose à un sur-risque de neuropathie et de toxicité oculaire induit par EMB et INH.
Alcoolisme : il expose aux risques de neuropathies périphériques et optiques induites par INH et EMB comme de toxicité hépatique due à INH, PZA, RMP.

Conduite à tenir face à un effet indésirable

La quadrithérapie antituberculeuse est fréquemment à l’origine d’événements indésirables. Une étude rétrospective menée dans une clinique universitaire de Sao Paulo entre mars 2000 et avril 2006 [97] a recensé, sur un total de 297 patients traités par régime antituberculeux de première ligne : 41,1 % d’effets secondaires mineurs dont 40,3 % gastro-intestinaux et 22,1 % cutanés et 12,8 % d’effets secondaires jugés sévères. Un changement de régime thérapeutique s’est révélé nécessaire dans 3,7 % des cas, pour l’essentiel en raison de manifestations d’hépatotoxicité. Dans 58,4 % des cas, ces effets secondaires apparaissaient dans les deux premiers mois du traitement.

La première prévention des complications du traitement antituberculeux relève du bon respect des doses : INH : 4 à 5mg/kg, RMP : 10mg/kg (<50kg : 450mg et>50kg : 600mg maximum) ; PZA : 20 à 25mg/kg ; EMB : 15 à 20mg/kg [87].

L’éducation thérapeutique des patients permet leur information sur ces événements indésirables, de les sensibiliser à leur repérage, comme à l’alerte du médecin en cas de survenue. Elle fait des patients les premiers acteurs de leur traitement jusqu’à leur guérison. Des échelles d’évaluation de la qualité de vie pendant la prise en charge [98] peuvent être mises à profit pour améliorer leur suivi.

Troubles gastro-intestinaux

Les nausées sont les plus fréquentes de ces manifestations et présentes dans 20 % des cas à la phase initiale du traitement. Elles répondent bien aux anti-émétiques, il est rare d’être obligé de donner le traitement au milieu du repas afin d’éviter les vomissements, ce qui a pour conséquence de réduire l’absorption de la RMP. Des nausées qui peuvent être un signe d’hépatite, conduisent à vérifier la fonction hépatique [87].

Atteintes hépatiques

Les premiers signes d’hépatite toxique sont les nausées et vomissements ; celle-ci est d’autant plus à redouter que les posologies des antituberculeux sont inadaptées et qu’une vulnérabilité est présente (hépatopathie évolutive, alcoolisation).

Le tableau classique est celui d’une hépatite mixte et en cas d’hépatotoxicité du couple INH-RMP, il convient d’arrêter la prise de RMP [7].

Les hépatites toxiques les plus sévères apparaissent précocement mais ne représentent selon l’ATS que 0,023 % des cas [1], des formes mortelles ou justifiant une greffe hépatique sont décrites dans la première semaine du traitement [199, 99].

Le caractère cytolytique évoque la responsabilité de l’INH ou de la PZA dont il convient d’évaluer la sévérité. Jusqu’à trois fois la normale, le traitement sera poursuivi mais les bilans hépatiques rapprochés ; entre trois et six fois la normale, la PZA sera interrompue et la prise en charge poursuivie sur un régime de trithérapie. À plus de six fois la normale, le traitement sera interrompu, le bilan hépatique vérifié à 48heures et, une fois normalisé, un traitement associant RMP-EMB-FQ avec un autre antibiotique selon la gravité de la tuberculose et les données de l’antibiogramme [16, 87].

Une cholestase associée à une fièvre, une éruption cutanée, une hyperéosinophilie évoque l’implication de la RMP, a fortiori, lors d’un traitement intermittent ou de la reprise de ce médicament. Le mécanisme immunoallergique impliqué doit conduire à son exclusion [7].

Le diagnostic différentiel des hépatites toxiques, a fortiori, de survenue tardive, impose un bilan biologique élargi (sérologies des hépatites virales, etc.), l’échographie abdominale (lithiase biliaire), l’avis d’un hépatologue.

Chez les patients de petit poids, les associations de différents médicaments (Rifater® et surtout Rifinah®) peuvent être à l’origine de surdosage en INH ou RMP [87].

Complications cutanées

Tous les antituberculeux peuvent provoquer des réactions cutanées qui apparaissent dans 6 % des cas sous forme d’éruptions prurigineuses limitées à un territoire du corps et sont soulagées par les antihistaminiques. Une réaction vasomotrice transitoire peut être induite par la PZA, tandis que l’INH est à l’origine d’acné [7, 87].

Des réactions allergiques relevant de l’hypersensibilité immédiate à type d’urticaire et/ou œdème de Quincke, voire choc anaphylactique, peuvent apparaître dans les 30minutes qui suivent la prise médicamenteuse [100]. L’arrêt des antituberculeux est alors indispensable, un bilan allergologique sera conduit en milieu spécialisé afin d’identifier le médicament en cause (par ordre de fréquence croissante : EMB, RMP, INH, PZA [53, 100]). Divers protocoles permettent, avec succès, l’accoutumance du patient aux médicaments en cause ; par exemple, on introduit par paliers quotidiens 1/10e de la dose jusqu’à atteindre la dose complète au dixième jour [100, 101, 102].

Des réactions retardées réalisant des toxidermies réalisant au maximum un syndrome de Lyell peuvent apparaitre entre le cinquième et le dixième jour du traitement. Elles mettent en cause INH, RMP, PZA [86, 100].

Complications articulaires

Des arthralgies peuvent être dues aux PZA. La découverte d’une hyperuricémie, témoin de bonne observance du PZA, ne se traite pas. La prise en charge des arthralgies s’appuie sur les AINS, lesquels pourront être utilisés en cas d’algodystrophie (syndrome épaule-main) induite par l’INH. Ce dernier peut être à l’origine de lupus induits, l’atteinte articulaire est généralement isolée [86].

Complications neurologiques

Des paresthésies distales sont évocatrices de polynévrites fréquemment induites par le LZD en cas de traitement d’une tuberculose XDR et conduisent souvent à l’arrêt du médicament. Lors de prises d’INH, chez les sujets vulnérables (alcooliques, dénutris, diabétiques) il convient de réduire la posologie, supplémenter les patients en vitamines B1 et B6, vérifier leur abstinence alcoolique [3, 9]. Des manifestations comitiales et troubles neuropsychiques peuvent impliquer la RMP, les thioamides, la cyclosérine ou la prise associée de disulfirame et d’INH. Ils doivent être redoutés chez les patients pris en charge pour tuberculose résistante chez lesquels ils sont plus fréquents [102, 103].

Complications ophtalmologiques

Toute perturbation de la vision chez un patient traité par EMB, et d’autant plus qu’il est diabétique, et/ou alcoolo-tabagique, traité par INH, doit conduire à suspendre la prise d’EMB et réaliser un bilan ophtalmologique [57, 86].

Fièvre et traitement antituberculeux

Aouam et al. [7] rappellent que l’apparition d’une fièvre élevée bien tolérée chez un patient traité par antituberculeux depuis plusieurs semaines, et dont la maladie évolue favorablement, fait évoquer l’origine médicamenteuse en l’absence d’autres explications. Les médicaments sont arrêtés, la fièvre disparaît dans les 48heures, puis les antituberculeux réintroduits selon la chronologie suivante : EMB, INH, RMP, PZA.

Prévention des événements indésirables : elle repose sur le strict respect des posologies des antituberculeux et l’éducation thérapeutique du patient.
Troubles gastro-intestinaux : des nausées apparaissent dans 20 % des cas en début de traitement. On vérifie la fonction hépatique afin d’écarter une hépatite.
Atteinte hépatique : le plus souvent, il s’agit d’une simple élévation des transaminases (20 %), les hépatites toxiques sévères précoces sont rares, mais potentiellement mortelles. Le couple INH-RMP est le plus souvent en cause. L’attitude est guidée par le dosage des transaminases (taux3 fois Nle : poursuite du traitement ; taux trois à six fois Nle : surveillance hépatique rapprochée ; taux>6 fois la normale : arrêt du traitement et reprise d’une thérapeutique moins hépatotoxique après normalisation du bilan hépatique.
Atteintes cutanées : elles sont fréquentes, le plus souvent bénignes. Des réactions immédiates ou retardées sévères peuvent nécessiter l’arrêt du traitement et des investigations allergologiques.
Complications neurologiques : les neuropathies périphériques sont fréquentes en cas d’utilisation de LZD (arrêt du LZD) et celle d’INH chez les sujets vulnérables (adaptation posologique ou arrêt de l’INH, apport de vitamines B6). Les troubles psychiatriques et convulsions peuvent être induits par la prise d’INH et cyclosérine. La suspicion d’une NORB doit faire interrompre la prise d’EMB et INH.

Conclusion

Les médicaments antituberculeux sont responsables d’effets indésirables fréquents généralement mineurs, parfois sévères. Le traitement de la tuberculose est standardisé mais la décision de traiter impose de réfléchir aux risques d’effets secondaires induits par les différents médicaments. L’objectif de toute prise en charge thérapeutique est de permettre la meilleure tolérance et observance du traitement. En matière de traitement antituberculeux, le respect de la posologie des médicaments, la connaissance de leurs effets secondaires, la mise en œuvre des mesures destinées à l’éducation du patient pour le rendre acteur de son traitement, comme de sa guérison, concourent ensemble à la prévention des événements indésirables.

Points essentiels

Le traitement antituberculeux fait appel à quatre antibiotiques qui ont, individuellement ou en association, des effets indésirables.
En cas d’intolérance ou de tuberculoses résistantes, on utilise des médicaments plus anciens ou de génération nouvelle.
Le traitement de la tuberculose impose l’évaluation des effets secondaires éventuels qui justifient le bilan préthérapeutique, la surveillance tout au long de la prise en charge, ainsi que l’éducation et la participation du patient.
La prévention des événements indésirables repose sur le respect de la posologie des médicaments, la connaissance de leurs effets secondaires, l’éducation du patient pour le rendre acteur de son traitement et de sa guérison.

Déclaration d’intérêts

Les auteurs ont déclaré n’avoir aucun conflit d’intérêt potentiel en rapport avec le thème de l’article.

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