revues des maladies respiratoires - Organe officiel de la Société de Pneumologie de Langue Française (SPLF)

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Revue des Maladies Respiratoires
Volume 28, numéro 8
pages 1048-1058 (octobre 2011)
Doi : 10.1016/j.rmr.2010.12.015
Reçu le : 14 juillet 2010 ;  accepté le : 29 décembre 2010
Série épidémiologie

Épidémiologie du cancer bronchique primitif : aspects classiques et nouveautés
Epidemiological novelties in lung cancer
 

E. Quoix a, , E. Lemarié b
a Service de pneumologie, nouvel hôpital civil, 1, place de l’Hôpital, 67091 Strasbourg cedex, France 
b Service de pneumologie, hôpital Bretonneau, CHRU de Tours, 2, boulevard Tonnelé, 37044 Tours, France 

Auteur correspondant.
Résumé

Le cancer bronchique est la première cause de mortalité par cancer de par le monde représentant un peu plus de 18 % du total. S’il existe encore une prédominance masculine, celle-ci s’estompe de plus en plus et, aux États-Unis, le cancer bronchique primitif est également la première cause de mortalité par cancer chez les femmes. En France, il est passé au deuxième rang chez les femmes en 2005 après avoir été au sixième rang en 1975. L’âge médian au diagnostic diffère selon les pays, la politique de santé. Il se situe à 70 ans aux États-Unis et aux environs de 65 ans en France. La répartition par types histologiques s’est considérablement modifiée au cours des dernières décennies avec une prédominance de plus en plus marquée d’adénocarcinomes aux dépens du cancer épidermoïde. Le facteur de risque principal reste le tabagisme actif mais la part attribuable à ce dernier est variable d’un pays à l’autre et d’un sexe à l’autre. Ainsi, au Japon, la grande majorité des cancers bronchiques chez les femmes n’est pas liée au tabagisme actif. Le tabagisme passif joue à côté du tabagisme actif un rôle nettement moins important, mais cependant non négligeable. Le cannabis a un rôle propre, difficile à évaluer car il est la plupart du temps mélangé à du tabac. Cependant, et malgré des différences très grandes avec la fumée de tabac, il multiplierait par, au moins, deux le risque de développer un cancer bronchique. Les facteurs professionnels ont longtemps été négligés et les cancers bronchiques d’origine professionnelle largement sous-déclarés. Finalement, le cancer bronchique du non-fumeur retient de plus en plus l’attention et représente la septième cause de mortalité par cancer. Les facteurs de risque invoqués sont la pollution intérieure, la pollution extérieure, des facteurs hormonaux chez les femmes.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.
Summary

Lung cancer is the most common cause of cancer-related mortality throughout the world representing around 18% of the total. There is still a male predominance but this is becoming less pronounced and in the US, lung cancer is now the most common cause of cancer-related mortality in women. In France, it had risen to second place in women in 2005 after having been in 6thplace in 1975. Median age at diagnosis differs according to countries and health system and is around 70 years in the US and around 65 years in France. The distribution of histological subtypes has changed considerably during recent decades with an increasing frequency of adenocarcinoma at the expense of squamous cell carcinoma. The main risk factor for lung cancer remains active tobacco smoking but the attributable risk of smoking varies from one country to another and according to gender. In Japan, the great majority of lung cancer in women is not attributable to active tobacco smoking. Environmental tobacco smoke exposure has a less important role than active tobacco smoking although it is not negligible. The specific impact of smoking cannabis is difficult to assess precisely as, in most cases, it is mixed with tobacco. However, despite important differences with tobacco smoke, cannabis exposure doubles the risk of developing lung cancer. Occupational risk factors have for a long time been neglected and thus occupational lung cancers have been under-reported. Finally, lung cancer in never-smokers is driving considerable interest as it represents by itself the 7thlargest cause of mortality due to cancer. Risk factors involved might be air pollution (indoors and outdoors) but also hormone replacement therapy in women.

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Mots clés : Cancer bronchique, Épidémiologie, Tabagisme actif, Tabagisme passif, Cannabis, Cancers professionnels, Pollution, Traitement hormonal substitutif

Keywords : Lung cancer, Epidemiology, Tobacco smoking, Environmental tobacco smoke, Cannabis, Occupational lung cancer, Pollution, Hormone replacement therapy


Le cancer bronchique primitif est de longue date la première cause de mortalité par cancer, à la fois dans le monde développé et dans le monde en voie de développement. Son incidence mondiale était, en 2008, estimée à 1,61 millions de cas incidents et 1,38 millions de décès, soit 18,2 % du total des décès par cancer [1]. Si on se place en Europe, l’incidence du cancer bronchique est au troisième rang derrière le cancer colorectal et le cancer du sein et juste avant le cancer de la prostate, avec 391 000 cas soit 12,2 % du total des cancers. Il reste le premier en cause de mortalité par cancer avec un total de 342 000 décès, soit 19,9 % du total [2].

En France, le cancer bronchique primitif a été responsable de 26 624 décès en 2005 pour 30 651 nouveaux cas [3], les hommes représentant 78 % des nouveaux cas. C’est en 1987 que la mortalité par cancer bronchique primitif est passée au premier rang chez la femme, dépassant ainsi celle liée au cancer du sein aux États-Unis [4].

En France, le cancer bronchique primitif était au sixième rang concernant la mortalité chez les femmes en 1975, la quatrième cause en 1985, la troisième en 1995 et la seconde en 2005 [3]. Cette augmentation de mortalité par cancer bronchique très importante chez les femmes contraste avec une stabilisation, voire une diminution, de celle des hommes aux États-Unis et dans la plupart des pays d’Europe.

L’âge médian de diagnostic d’un cancer bronchique varie selon les pays et le niveau de soins. Il se situe actuellement à 70ans aux États-Unis et deux tiers des patients ont au moins 65ans au diagnostic [5]. En France, dans une enquête réalisée auprès des hôpitaux généraux en 2000, 33 % des 5667 patients enregistrés étaient âgés de 70ans et plus au diagnostic en France et l’âge moyen était de 64,7ans [6]. Dans une étude de population portant sur le Bas-Rhin entre 1982 et 1997, l’âge médian au diagnostic était de 63ans, nettement plus bas que dans d’autres études de population menées en Europe où il avoisinait les 70ans [7]. Ces séries, contrairement à celle du Bas-Rhin n’incluaient pas que des patients avec un diagnostic histologique ou cytologique, mais aussi des patients dont le diagnostic de cancer était simplement suspecté radiologiquement, le taux de confirmation décroissant avec l’âge [8, 9].

La répartition par types histologiques a considérablement changé durant ces dernières décennies. Dans les premières dizaines d’années qui ont suivi la connaissance du rôle du tabac dans la survenue des cancers bronchiques, c’est le type épidermoïde qui était le plus fréquent chez les fumeurs suivi du cancer bronchique à petites cellules [10]. Petit à petit, l’adénocarcinome a supplanté aux États-Unis le cancer épidermoïde d’abord dans les cohortes les plus jeunes des patients puis dans tous les âges. L’adénocarcinome est actuellement le type histologique le plus fréquent parmi les non à petites cellules. Cette évolution est due à plusieurs facteurs : certes, il y a eu des changements dans les classifications anatomopathologiques faisant classer comme adénocarcinomes des cancers préalablement rangés dans les indifférenciés à grandes cellules comme le carcinome solide avec production de mucine [11], mais aussi le développement des prélèvements périphériques avec la bronchoscopie souple et sous scanner qui ont peut-être aussi contribué artificiellement à l’augmentation du nombre d’adénocarcinomes dans les années 1980. La raison principale réside dans les modifications des habitudes tabagiques [12] : les Nord-américains, bien avant les Français, ont utilisé des cigarettes avec du tabac blond dont le pH est plus acide, des cigarettes avec filtre, au contenu en goudrons diminué. La conséquence en est une inhalation beaucoup plus profonde, amenant les carcinogènes de la fumée de tabac très en périphérie, lieu de développement des adénocarcinomes au lieu qu’elle ne soit confinée aux grosses bronches, lieu de développement des épidermoïdes.

Thun et al. [13] ont comparé les types histologiques des cancers bronchiques survenus chez les participants aux études de l’American Cancer Society’s Cancer Prevention Study (CPS) I et CPSII, espacées de 20ans environ et ont constaté l’augmentation très importante du risque d’adénocarcinome associé au tabagisme, à la fois chez les hommes et les femmes suggérant ainsi le rôle du changement des habitudes des fumeurs et peut-être aussi de la conception des cigarettes qui comportent davantage de nitrosoamines et notamment de la tobacco-specific nitrosoamine (NNK), dont le rôle dans la genèse d’adénocarcinomes serait important.

En Europe, l’incidence du cancer bronchique est au troisième rang derrière le cancer colorectal et le cancer du sein.
On constate une augmentation très nette de la mortalité par cancer bronchique chez la femme et une stabilisation, voire une diminution de celle des hommes aux États-Unis et dans la plupart des pays d’Europe.
L’âge moyen au moment du diagnostic est de 64,7 ans en France.
On a constaté une augmentation très importante du risque d’adénocarcinome associé au tabagisme, à la fois chez les hommes et les femmes, suggérant le rôle du changement des habitudes des fumeurs et peut-être aussi de la conception des cigarettes.


Facteurs de risque classiques

Le cancer bronchique est au premier rang des cancers qui peuvent être prévenus. Les facteurs de risque sont bien identifiés : tabagisme actif, tabagisme passif, exposition professionnelle et environnementale.

Tabagisme actif

Le lien entre cancer bronchique et tabac a été démontré dans une des premières grandes études épidémiologiques des années 1950 [14]. Le tabac constitue un tel risque de cancer bronchique que la mortalité engendrée par celui-ci constitue l’indicateur le plus spécifique des effets du tabac sur la santé. La durée pendant laquelle on fume, semble plus importante que la quantité de cigarettes fumées. Les jeunes fumant de plus en plus tôt, l’âge de survenue de la maladie diminue et celle-ci se manifeste dès 40 ans.

Durant ces 20 dernières années, du fait d’une histoire tabagique très similaire entre hommes et femmes, l’écart de mortalité est faible en 2007, entre 35 et 44ans : huit vs six pour 100 000 [15].

Au cours des dix dernières années, le nombre moyen de cigarettes fumées, entre 15 et 44 ans, a diminué chez les hommes et augmenté régulièrement chez les femmes. Les conséquences sont que, dans la tranche d’âge 35 à 44ans, en dix ans, le risque de décès par cancer bronchique a diminué de moitié chez les hommes, alors que le risque a été multiplié par quatre chez les femmes.

Chez les femmes entre 45 et 64ans, ces dix dernières années, on observe une hausse de la mortalité de 6,9 % par an, du fait de l’augmentation de la consommation de tabac durant les 30 dernières années.

Au total, les données françaises actualisées en 2008 confirment bien la relation entre consommation moyenne de cigarettes par jour et mortalité par cancer du poumon [15]. À l’inverse de la France et des pays occidentaux, le tabagisme continue de croître dans les pays émergents. En Chine, deux tiers des adultes sont fumeurs, représentant un tiers des fumeurs du monde entier et l’incidence du cancer bronchique continue de croître [16].

L’utilisation des cigarettes légères n’a pas entraîné de décroissance du risque de cancer bronchique, ces dernières décennies. Un rapport de 2004 de l’US Surgeon General concluait que, bien que le contenu des cigarettes ait changé ces 50 dernières années, avec un allègement en goudrons et en nicotine, le risque de cancer bronchique n’a pas été modifié chez les fumeurs [17].

Tabagisme passif

L’argument essentiel sur le rôle du tabagisme passif dans la survenue du cancer bronchique tient dans le fait que des taux élevés de cotinine et de goudrons cancérigènes sont retrouvés dans les urines des sujets exposés au tabagisme environnemental [18]. Cet effet du tabagisme passif a été mis en évidence dès 1981, par Hirayama et al. [19] : chez les femmes japonaises mariées à un fumeur, il existait une relation entre tabagisme passif et cancer bronchique. En 1984, le tabagisme environnemental a été classé comme carcinogène par la US Environmental Protection Agency. En 1997, Hackshaw et al. [20, 21] publiaient une méta-analyse regroupant 37 études épidémiologiques avec 4626 non-fumeurs vivant au contact de fumeurs. Les auteurs concluaient à un excès de risque de cancer bronchique, de 26 %. Une étude multicentrique européenne, publiée en 1998, aboutissait au chiffre de 16 % d’excès de risque [22]. Une nouvelle méta-analyse publiée en 2000 par Zhong et al. [23] retrouvait un excès de risque de 20 % chez la femme exposée au tabagisme passif de son époux.

Un tabagisme passif dans l’enfance augmente t-il le risque de cancer bronchique à l’âge adulte ? Il n’existe qu’un seul élément de réponse à partir de la cohorte European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition [24] : dans cette cohorte, les enfants exposés au tabagisme passif dans l’enfance, ont un risque de cancer bronchique plus élevé à l’âge adulte : RR=3,63 (95 % IC : 1,19–11,11).

En 2004, le Centre international de recherche sur le cancer (CIRC) publiait un rapport sur l’évaluation des risques carcinogènes du tabagisme passif [25].

Cancers bronchiques d’origine professionnelle

Des études cas-témoins ont estimé, en 1988, que 9 à 15 % des cancers bronchiques sont d’origine professionnelle aux États-Unis [26]. En Grande Bretagne, en 2005 [27], 5,3 % des décès par cancer étaient attribuables à une origine professionnelle (8,2 % d’hommes et 2,3 % de femmes). Le cancer bronchique figurait parmi les plus fréquents, avec une fraction attribuable de 21,1 % pour les hommes (95 % IC : 19,2–24,7) et de 5,3 % pour les femmes (95 % IC : 4,3–6,9).

Les chiffres français sur les cancers professionnels en l’an 2000 sont un peu différents [28]. Un total de 4335 cancers chez les hommes (2,5 % de l’ensemble des cancers) et de 403 cas chez les femmes (0,3 % de l’ensemble des cancers) étaient attribués à une origine professionnelle. Le taux de mortalité était de 4,0 % chez les hommes et de 0,6 % chez les femmes. Les cancers bronchiques représentaient 75 % de l’ensemble des décès.

Dans le registre italien des cancers d’origine professionnelle, le cancer bronchique représente 58 % des cas [29].

L’amiante est un cancérigène bronchique bien connu. On estime que, de par le monde, 20 à 40 % des travailleurs ont été exposés dans leur vie professionnelle à des fibres d’amiante et que 100 000 personnes meurent chaque année de cancers liés à l’amiante. La survenue de cancers bronchiques est caractérisée par une longue période de latence de l’ordre de 20 ans. Le risque de cancer bronchique est corrélé à l’intensité de l’exposition [30]. L’exposition à l’amiante et le tabagisme sont deux carcinogènes bronchiques synergiques. La fumée de tabac pourrait augmenter la rétention pulmonaire des fibres d’amiante.

D’autres carcinogènes ont fait l’objet de publications originales ces deux dernières années.

À partir de deux cohortes cas-témoins, les canadiens ont étudié l’impact de la silice sur le cancer bronchique [31]. L’odds ratio (OR) du cancer bronchique avec exposition à la silice était de 1,67 (95 % IC : 1,21–2,31) contre 1,31 (95 % IC : 1,08–1,59) sans exposition. Les effets conjoints du tabac et de la silice étaient entre additif et multiplicatif. Dans cette population, il a été estimé que 3 % des cancers professionnels étaient attribuables à une exposition à la silice. Les auteurs concluent que la silice a peut-être un rôle plus important qu’il n’y paraît.

Les fibres céramiques réfractaires sont des fibres amorphes utilisées largement pour leur résistance aux hautes températures. Elles ont été rapprochées des fibres d’amiante : elles sont moins biopersistantes que les fibres amphiboles mais plus que les autres fibres synthétiques. Dans des modèles animaux, une fois inhalées, elles peuvent générer une fibrose pulmonaire, un cancer bronchique ou un mésothéliome. Les études épidémiologiques en Europe et Amérique du nord ont mis en évidence des irritations bronchiques et des plaques pleurales, mais pas d’excès de cancers bronchiques [32].

Le rôle de l’asphalte n’est pas établi. Ce sont les fumées de bitume qui sont incriminées, mais aussi les vapeurs organiques, l’amiante, la silice et les vapeurs diesel. Une étude cas-témoin européenne a porté sur des travailleurs de l’asphalte dans sept pays, entre 1980 et 2002 [33]. L’OR pour le cancer bronchique avec exposition aux fumées de bitume était de 1,12 (95 % IC : 0,84–1,49). Il y avait une tendance en faveur d’un lien avec la survenue d’un cancer bronchique, fonction de la durée d’exposition et de l’exposition cumulée, mais rien de statistiquement significatif.

Plusieurs études semblent montrer un risque accru de cancer bronchique en cas d’exposition aux vapeurs diesel. Une revue récente [34] a repris cinq études robustes avec un suivi de plus de 20 ans et six études avec des effectifs plus limités. Les résultats sont discordants, peu concluants et justifient de nouvelles études avec des suivis suffisants.

Le nickel, le chrome hexavalent et le cadmium ont été identifiés comme facteurs cancérigènes pulmonaires. Une étude récente de deux cohortes canadiennes [35] a montré un OR de 2,5 (95 % IC : 1,3–4,7) pour les non-fumeurs et ex-fumeurs exposés au nickel, un OR de 2,4 (95 % IC : 1,2–4,8) pour les exposés au chrome hexavalent et de 4,7 (95 % IC : 1,5–14,3) pour les exposés au cadmium. Le risque n’est pas augmenté chez les fumeurs.

Deux méta-analyses récentes ont porté sur les peintres. La peinture est classée par le CIRC comme carcinogène humain pour le cancer bronchique et le cancer de la vessie. Pour le cancer bronchique, la première méta-analyse [36] a estimé le risque relatif à 1,29 dans les études cas-témoins et 1,22 pour la morbidité et 1,36 pour la mortalité dans les études de cohorte. Les auteurs concluent à une réelle association, mais minime. La deuxième méta-analyse [37] estime le risque relatif à 1,35 (95 % IC : 1,29–141) pour le cancer bronchique. Ce risque relatif était plus élevé chez les non-fumeurs : 2,00 (95 % IC : 1,09–3,67).

Qu’en est-il de l’effet cancérigène du béryllium ? Une analyse récente de la littérature à partir de 17 études épidémiologiques ne permet pas de fournir une réponse claire. Il semble que seules, les expositions fortes d’autrefois, constituaient un risque potentiel [38].

Les hydrocarbures aromatiques polycycliques (HAP) ont été incriminés. Une large étude a été conduite dans neuf pays d’Europe [39] entre 1998 et 2002. L’OR était de 1,13 (95 % IC : 0,80–1,58) pour les sujets les plus exposés. Ainsi, le rôle des HAP dans la genèse du cancer bronchique n’est pas démontré.

Le radon est le premier carcinogène domestique à l’origine de pollution intérieure [39]. Le radon-222 est un gaz inerte produit par le radium, lui-même produit par la décroissance radioactive de l’uranium. Le radon remonte du sol, dans les maisons, au travers des fondations [40]. Le lien avec le cancer bronchique a d’abord été démontré chez les mineurs extrayant l’uranium et exposés à de fortes concentrations de radon. Une analyse poolée de 13 études européennes cas-témoins [41] a montré que le risque de cancer bronchique augmentait de façon linéaire avec l’exposition au radon. L’effet du radon est identique chez les fumeurs et les non-fumeurs, quel que soit le sexe. Chez les fumeurs, le risque est accru du fait de l’augmentation basale du risque de cancer bronchique. Une étude a été réalisée chez des mineurs français d’uranium où il existait une exposition à la fois au radon, à la silice et à la fumée de tabac [42]. Radon, silice et fumée de tabac sont trois facteurs qui se conjuguent et ont chacun un effet spécifique sur le risque de cancer bronchique.

La pollution atmosphérique est incriminée en milieu urbain. Elle est en rapport avec la combustion des hydrocarbures, mais aussi avec des métaux tels que l’arsenic, le nickel et le chrome. Dans les pays à faible revenu, elle est liée aux fumées de combustion du bois et du charbon. Urbanisation et mortalité par cancer bronchique sont liées [43]. Des études cas-témoins l’ont montré même s’il existe des facteurs confondants tels que le tabac et l’exposition professionnelle. Dans une étude réalisée dans six cités aux États-Unis, le risque ajusté de mortalité par cancer bronchique fait apparaître un risque multiplié par 1,4 dans les villes les plus polluées [44].

Beaucoup d’études ont porté sur le lien entre cancer bronchique et alimentation. Les faits les plus clairs portent sur le rôle préventif de la consommation de fruits et de végétaux. Les résultats les plus probants ont été obtenus dans la cohorte européenne nommée European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition Study [45]. Fruits et végétaux sont riches en antioxydants. Les flavonoïdes qui sont des antioxydants, auraient un effet protecteur.

La durée du tabagisme semble plus importante que son intensité : plus les sujets commencent à fumer tôt, plus le cancer est précoce.
Dans la tranche d’âge 35 à 44ans, en dix ans, le risque de décès par cancer bronchique a diminué de moitié chez les hommes et a été multiplié par quatre chez les femmes.
En cas de tabagisme passif, l’excès de risque de cancer bronchique est de 16 à 26 % selon les études.
En France, 2,5 % de l’ensemble des cancers chez les hommes et 0,3 % chez les femmes ont une origine professionnelle.
L’exposition à l’amiante et le tabagisme sont deux carcinogènes bronchiques synergiques.
La silice est un carcinogène et son association au tabagisme majore le risque (effet entre additif et multiplicatif).
Le nickel, le chrome hexavalent et le cadmium sont des facteurs cancérigènes pulmonaires.
La peinture est un facteur de risque.
Le risque de cancer bronchique augmente de façon linéaire avec l’exposition au radon, indépendamment du tabagisme.
Le risque est plus élevé en milieu urbain.
La consommation de fruits et de végétaux a en revanche un effet protecteur.


Les nouveautés épidémiologiques
Cancer du poumon et cannabis

La fumée de cannabis est qualitativement identique à la fumée de tabac même si elle contient deux fois plus d’hydrocarbures polycycliques. Par ailleurs, les joints sont moins tassés que les cigarettes manufacturées, sont fumés généralement sans filtre et avec un mégot résiduel plus petit. En outre, les fumeurs de cannabis inhalent plus profondément et retiennent davantage leur respiration. Cela entraîne une inhalation de CO cinq fois supérieure avec un joint à celle obtenue avec une cigarette. Les effets biologiques diffèrent grandement. Le tétrahydrocannabinol (THC), contrairement à la nicotine, inhibe l’enzyme clé (à savoir le CYP1A1) du métabolisme des goudrons transformant le benzoapyrène en diolepoxyde, substance carcinogène. De même, il n’y a pas de récepteurs au THC dans l’arbre respiratoire alors qu’il y en a à la nicotine, lesquels vont induire un signal antiapoptotique. De plus, le cannabis inhibe l’angiogenèse alors que la nicotine active l’angiogenèse tumorale.

Le rôle du cannabis dans la survenue d’un cancer bronchique est l’objet de controverses. Un premier biais est dû au fait que dans la plupart des pays, le cannabis est fumé mélangé au tabac et dans ces conditions il est difficile d’identifier ce qui revient au cannabis.

La Nouvelle-Zélande est, de ce fait, un pays original car les fumeurs de cannabis ne mélangent pas ce dernier au tabac. Une étude cas-témoin [46] à partir de 79 cas de cancers bronchiques chez des patients âgés de moins de 55 ans et 324 témoins obtenus dans les listes électorales, a permis de montrer une augmentation du risque de cancer bronchique chez les personnes fumant une grande quantité de cannabis (>10,5 joints×années1

  L’expression joints×années correspond au nombre de joints fumés par jour multiplié par le nombre d’années durant lesquelles ils ont été fumés.
) après ajustement sur l’âge, le sexe, l’origine ethnique, le tabagisme et une histoire familiale de cancer bronchique. Le risque augmente de 8 % pour chaque joint×année. Trois études nord-africaines ont conclu à un excédent de risque lié à l’usage du cannabis, mais avec une histoire des habitudes tabagiques incomplète et en sachant que le cannabis est mélangé au tabac. L’analyse poolée de ces trois études [47] objective un risque relatif lié à la consommation de cannabis de 2,4 [IC 95 % : 1,6–3,8] après ajustement sur l’âge, le tabagisme, la profession et le pays. Une incertitude persiste, d’autres études épidémiologiques dont une revue de 14 études cas-témoins et deux études de cohorte ne montrent pas de lien entre consommation de marijuana et cancer bronchique [48].

Enfin, dans une récente étude de cohorte nord-américaine portant sur les relations entre la santé et la consommation de drogues illicites et ayant concerné plus de 29 000 personnes âgées de 39 à 45ans, un risque accru de cancer bronchique a été mis en évidence [49].

Il est en tout cas indispensable d’inclure à présent l’interrogatoire sur la consommation de cannabis par les patients en sus de celle du tabac.

Les études portant sur la consommation de cannabis sont contradictoires, mais il est indispensable d’inclure à présent la consommation de cannabis dans l’interrogatoire, en sus de celle du tabac.


Le cancer bronchique chez les non-fumeurs

Si le tabac reste le premier facteur de risque de développement d’un cancer bronchique, la part attribuable à ce carcinogène varie fortement selon les régions du globe, l’âge et le sexe (Tableau 1). Ainsi, le pourcentage de non-fumeurs parmi les patients atteints de cancer bronchique est plus élevé chez les patients japonais que chez les patients américains ou européens [50]. Dans une étude rétrospective japonaise, menée entre 1984 et 1998 et portant sur 4600 cas de cancers bronchiques, 87 % des femmes étaient non fumeuses contre 8,6 % des hommes [51]. Si certains facteurs étiologiques du cancer bronchique chez les non-fumeurs sont connus (fumées de cuisine en Asie [52], utilisation de fours à charbon dans certaines provinces de Chine [53], radon en Europe du Nord, tabagisme passif), il en existe probablement d’autres, encore inconnus. Lorsqu’on le considère comme une maladie à part, le cancer bronchique du non-fumeur représente la septième cause de mortalité par cancer [54]. Un intérêt considérable s’est manifesté depuis quelques années pour le cancer bronchique chez les non-fumeurs considéré à présent comme une maladie très différente du cancer bronchique chez les fumeurs, notamment du point de vue pronostique. Le pronostic du cancer bronchique du non-fumeur est en effet constamment meilleur que celui des fumeurs [55, 56]. De même, il existe des caractéristiques histologiques différentes avec une prédominance encore plus marquée d’adénocarcinomes que chez les fumeurs [52].

Les cancers bronchiques chez les non-fumeurs ont également des particularités biologiques avec une plus grande fréquence de mutations activatrices des exons 19 et 21 de l’EGF-R [57]. De ce fait, la probabilité de réponse aux thérapeutiques telles que le géfitinib ou l’erlotinib est plus grande.

L’observation clinique quotidienne semble indiquer une augmentation du nombre des cancers bronchiques chez les non-fumeurs. Cette augmentation pourrait être soit réelle, soit refléter à la fois l’augmentation du pourcentage de non-fumeurs dans la population générale et le vieillissement de cette dernière, avec pour conséquence une augmentation de l’incidence des cancers bronchiques chez les non-fumeurs [58].

Certains auteurs [59, 60] considèrent que l’incidence du cancer bronchique chez les hommes non fumeurs est, de façon constante, plus importante que chez les femmes non fumeuses (et d’ailleurs d’une façon générale chez les hommes que chez les femmes), d’autres ont démontré l’inverse, notamment à partir de l’étude de cinq cohortes [58]. Quoi qu’il en soit, la proportion de non-fumeurs chez les femmes ayant un cancer bronchique est plus importante que celle des hommes et ce, dans toutes les études [61].

La proportion de non-fumeurs est également plus élevée dans la population âgée atteinte de cancer bronchique. Ainsi, dans une enquête du collège des hôpitaux généraux, la proportion de non-fumeurs à partir de 70 ans était de 11,2 % vs 5,3 % avant 70 ans [62]. Dans l’enquête menée par l’IFCT sur la prise en charge des personnes âgées de 70 ans et plus en France, la proportion de non-fumeurs est similaire à 11,1 % [63] et concerne 46,7 % des femmes et 3,3 % des hommes. Ce pourcentage important de non-fumeurs parmi les personnes âgées ayant un cancer bronchique reflète davantage le risque de cancer lié à l’âge que l’existence hypothétique de facteurs de risque qui exerceraient leur effet plus tardivement que le tabac.

Le cancer bronchique du non-fumeur représente la 7e cause de mortalité par cancer et on n’en connaît pas tous les facteurs prédisposants.
Le pronostic du cancer bronchique du non-fumeur est meilleur que celui des fumeurs, et la proportion d’adénocarcinomes est plus élevée.


Le cancer bronchique chez la femme

L’augmentation d’incidence des cancers bronchiques chez la femme est le fait probablement le plus marquant des dernières décennies. Si aux États-Unis, l’incidence a commencé à augmenter fortement dès les années 1960, en France cette augmentation a débuté fin des années 1980. La proportion de cancers bronchiques liée au tabac est très différente chez les hommes et les femmes. En 2000, on estime que 85 % des cancers bronchiques dans le monde étaient liés au tabagisme chez l’homme (90 à 95 % aux États-Unis et en Europe) et seulement 47 % chez les femmes [64], mais il existe une grande variabilité géographique dans le risque attribuable au tabac, en particulier chez les femmes. Ce risque va de 85 % aux États-Unis, à 74 % en Europe du Nord, 72 % en Australie et Nouvelle-Zélande, correspondant aux pays où le tabagisme féminin est ancré de longue date [64] alors qu’au Japon et en Asie, moins d’un quart des cas est attribuable au tabac chez les femmes et en Afrique de l’Ouest ou de l’Est, cette proportion est proche de 0.

Le nombre de cas de cancers bronchiques a augmenté de 51 % globalement entre 1985 et 2002 [64], mais de 76 % chez les femmes contre 44 % chez les hommes.

L‘existence d’un risque majoré de cancer bronchique chez la femme fumeuse par rapport à l’homme fumeur fait l’objet de beaucoup de controverses. Il est de fait que dans plusieurs études, le nombre de paquet-années lors du diagnostic chez les femmes est inférieur à celui observé chez les hommes [65, 66, 67].

Existe-t-il une différence de risque entre hommes et femmes à tabagisme égal ? Alors que certaines études cas-témoins sont en faveur d’un risque majoré chez les femmes [68, 69, 70], la plupart des études de cohortes ne sont pas en faveur de cette assertion [71, 72] et même certaines études cas-témoins [73]. Une étude danoise [74] montre même une tendance à un risque inférieur chez les femmes, toutes histologies confondues (OR : 0,8 ; CI 95 % : 0,3–2,1). Plusieurs biais peuvent fausser les comparaisons : la confusion entre risque absolu et risque relatif, la sous-estimation du tabagisme chez les femmes qui hésitent davantage à exprimer leur tabagisme, les effets confondants du tabagisme passif a priori plus important chez les femmes [75, 76].

Certains éléments biologiques rendent plausible une plus grande susceptibilité des femmes à la fumée de tabac.

Les lésions de l’ADN induites par le tabac sont plus fréquemment retrouvées dans le sang périphérique chez les femmes que chez les hommes, quelle que soit l’importance de l’exposition tabagique et ces lésions sont directement corrélées au risque de cancer [77, 78]. Les enzymes de réparation de l’ADN jouent un rôle important dans la carcinogenèse et les femmes ont des capacités de réparation de l’ADN inférieures à celles des hommes [79]. À l’inverse, cette capacité inférieure expliquerait une meilleure activité de la chimiothérapie chez les femmes.

Les mutations de K-Ras , proto-oncogène le plus concerné par les mutations induites par le tabac, semblent être plus fréquentes chez les femmes fumeuses que chez les hommes, avec un OR à 3,3 [80]. Dans une étude concernant une population Taiwanaise, de telles mutations ont été détectées chez des non-fumeuses mais jamais chez des non-fumeurs [81].

Les études concernant la fréquence des mutations de P-53  en fonction du sexe rapportent en revanche des résultats plus discordants [82, 83, 84].

Le polymorphisme génétique est également souvent évoqué pour expliquer les variations individuelles du risque lié au tabagisme [85]. L’importance de l’activité Glutathion S-Transférase M1 (GSTM1) a été démontrée dans la genèse des cancers du poumon chez les fumeurs. Une déficience de cette activité est associée à une augmentation du risque de 1,7 (1,0–3,0) [86]. La délétion homozygote de ce gène apparaît associée à un accroissement du risque chez les fumeurs, avec un OR de 3 chez les femmes et de 1,4 chez les hommes [87]. Les études réalisées exclusivement chez les femmes [85, 88] ou dans des populations de non-fumeurs des deux sexes [89, 90, 91] montrent cependant des résultats contradictoires. Bennett et al. [85] ainsi que Dressler et al. [90] mettent en évidence un risque accru de cancer lors d’exposition au tabagisme passif, chez les femmes porteuses du génotype GSTM1 nul avec respectivement un OR de 2,6 (CI 95 % : 1,1–6,1) et OR de 3,48 (CI 95 % : 0,67–18,18) alors que dans deux autres études [89, 92], le rôle de ce génotype dans la survenue des cancers bronchiques n’est pas retrouvé. Plus récemment, une étude danoise ayant porté sur 265 cas de cancers bronchiques a montré qu’un haplotype (XPD Lys751Gln, porté sur le chromosome 19) considéré à haut risque pour le cancer du sein chez les femmes ménopausées, était également associé à un plus fort risque de cancer bronchique chez les femmes de 50 à 60 ans alors qu’il n’y a pas de lien significatif chez l’homme, quel que soit l’âge [93].

Enfin, Shriver et al. [94] ont étudié l’expression des récepteurs aux gastrin-releasing peptides (rGRP) — peptides de la famille « bombésine-like » qui jouent un rôle très important sur la stimulation de la prolifération cellulaire — sur des cellules bronchiques exposées in vitro à la nicotine. L’étude a porté sur des prélèvements bronchiques effectués chez 40 hommes et 38 femmes. Les résultats montrent qu’en l’absence de tabagisme, ces récepteurs sont spontanément exprimés chez 55 % des femmes vs 0 % des hommes, et pour un tabagisme inférieur à 25 paquet-années, ces récepteurs sont présents chez 75 % des femmes vs 20 % des hommes (p =0,018). La synthèse d’ARN messager codant ces rGRP, apparaît pour un tabagisme moyen très inférieur chez les femmes par rapport aux hommes (à respectivement 37,4 paquet-années vs 56,3 paquet-années ; p =0,037). Le taux des récepteurs devenait alors maximal au niveau des cellules épithéliales et des fibroblastes, leur conférant une très grande affinité pour la nicotine. Une hypothèse évoquée par les auteurs est que l’hyperexpression, chez les femmes, de ces récepteurs dont le gène est porté par le chromosome X, pourrait expliquer l’hypersensibilité féminine (si elle existe réellement) aux carcinogènes du tabac.

Rôle du terrain hormonal

La présence de récepteurs(et(aux estrogènes a été mise en évidence sur des cellules tumorales bronchiques avec une expression plus fréquente chez les femmes [50]. Les estrogènes pourraient jouer le rôle de promoteurs tumoraux au travers d’un mécanisme médié par les récepteurs. Les estrogènes sont aussi des carcinogènes directs qui, après une activation en catéchol-estrogènes, peuvent former des adduits avec l’ADN et induire des mutations génétiques à l’origine d’adénocarcinomes [95]. Les estrogènes peuvent également altérer l’activation métabolique des carcinogènes du tabac. Ainsi, le gène CYP1A1  pourrait être induit par les estrogènes [96]. Une étude portant sur 180 femmes ayant un adénocarcinome bronchique primitif [97] a par ailleurs montré qu’il existait une interaction statistiquement significative entre les traitements substitutifs à base d’estrogènes et le tabagisme, dans le risque de survenue d’adénocarcinomes. Dans cette étude, par rapport à une population de 303 femmes non fumeuses sans hormonothérapie substitutive, l’OR pour l’adénocarcinome était de 13,1 (CI 95 % : 6,8–25,2) en cas de tabagisme seul, et de 32,4 (CI 95 % : 15,9–665,3) en cas d’association à une exposition hormonale substitutive (p =0,0001). À l’inverse, une ménopause précoce (avant 40 ans) était associée à un risque inférieur d’adénocarcinome (OR=0,3 ; CI 95 % : 0,1–0,8).

Une étude beaucoup plus récente tend à démontrer que le traitement hormonal substitutif de la ménopause serait responsable d’une augmentation significative de l’incidence des cancers bronchiques chez la femme lorsque la durée de la prise d’estrogènes et de progestatifs excède dix ans [98]. Dans une autre étude, celle-ci randomisée, les femmes prenant une hormonothérapie substitutive (estrogènes équins et progestérone) développent plus de cancers bronchiques, mais de façon non significative. En revanche, la mortalité liée au cancer bronchique présent est augmentée [99]. Cette augmentation de la mortalité concernait exclusivement les cancers bronchiques non à petites cellules. Dans cette dernière étude, il n’y a pas de différence d’effet selon le tabagisme des femmes.

Il est cependant difficile de tirer des conclusions définitives, les estrogènes utilisés aux États-Unis n’étant pas les mêmes qu’en Europe et les analyses étant parfois faites a posteriori.

On a montré l’existence de taux élevés d’aromatase (permettant la production d’estrogènes à partir d’androgènes) dans la tumeur et les métastases par rapport aux tissus sains environnants et le rôle pronostique favorable d’un taux faible d’aromatase chez la femme âgée. Les implications thérapeutiques avec l’utilisation d’antiaromatases sont en cours d’investigation [100, 101].

Le nombre de cas de cancers bronchiques a augmenté de 51 % globalement entre 1985 et 2002 mais de 76 % chez les femmes contre 44 % chez les hommes.
En 2000, on estimait que 85 % des cancers bronchiques dans le monde étaient liés au tabagisme chez l’homme, contre 47 % seulement chez les femmes.
Les mutations de K-Ras, proto-oncogène le plus concerné par les mutations induites par le tabac, semblent être plus fréquentes chez les femmes fumeuses que chez les hommes.
Un déficit de l’activité Glutathion S-Transférase M1 (GSTM1) majore le risque de cancer du poumon de 1,7.
Un haplotype (XPD Lys751Gln, porté sur le chromosome 19) considéré à haut risque pour le cancer du sein chez les femmes ménopausées, s’accompagne également d’un plus fort risque de cancer bronchique chez les femmes de 50 à 60 ans, mais il n’y a pas de lien significatif chez l’homme.
L’hyperexpression, chez les femmes, des récepteurs aux gastrin-releasing peptides (rGRP) dont le gène est porté par le chromosome X, pourrait expliquer l’hypersensibilité féminine (si elle existe réellement) aux carcinogènes du tabac.
Les estrogènes pourraient jouer le rôle de promoteurs tumoraux.
Un traitement hormonal substitutif de la ménopause de plus de dix ans majorerait significativement l’incidence des cancers bronchiques chez la femme.


Conclusion

Les facteurs de risque de développement d’un cancer bronchique restent principalement le tabagisme et les expositions professionnelles. Cependant, l’association de plus en plus fréquente de la consommation de cannabis avec celle du tabac, les modifications des habitudes tabagiques et leurs conséquences sur la fréquence de l’adénocarcinome donnent une actualité particulière à ce facteur de risque très classique qu’est le tabagisme. Le cancer bronchique du non-fumeur et de la femme constitue une entité très différente du cancer bronchique du fumeur. De plus, il y a à présent des implications thérapeutiques avec notamment un effet différentiel des biothérapies chez l’homme et la femme, chez le non-fumeur et le fumeur rendant d’autant plus importante cette connaissance. Le rôle des estrogènes qui semble bien établi mène actuellement à une exploration de traitements par antiaromatases.

Points essentiels

Le cancer bronchique primitif est la première cause de mortalité par cancer.
Les facteurs de risque sont le tabagisme actif, le tabagisme passif et l’exposition professionnelle et environnementale.
Le rôle de la consommation de cannabis reste à confirmer.
Le cancer bronchique du non-fumeur et de la femme est différent du cancer bronchique du fumeur.


Déclaration d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.

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1  L’expression joints×années correspond au nombre de joints fumés par jour multiplié par le nombre d’années durant lesquelles ils ont été fumés.


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