Les hypogonadismes hypogonadotrophiques (HH) avec syndrome cérébelleux (± dystrophie choriorétinienne) appelés aussi syndrome de Gordon-Holmes/Boucher-Neuhaüser (GH/BN) sont une cause exceptionnelle de déficit gonadotrope. La physiopathologie reste inconnue et leur base génétique commence seulement à être déchiffrée.

Découvrir le gène impliqué dans une famille avec GH/BN autosomique.

Analyse de l’exome (Centre national de génotypage)/génoscope) des patients et apparentés sains d’une famille et vérification par méthode Sanger.

Des mutations à l’état hétérozygote composite (p.Arg1359Gln+p.Arg1031Glnfs*38) du gène Patatin-like Phospholipase Domain Containing 6 (codant pour une estérase) ont été mises en évidence chez les malades (co-ségrégation), et à l’état hétérozygote simple chez les apparentés, suggérant une transmission autosomique récessive. Le phénotype des patients des deux sexes montrait un HH typique avec intégrité des autres fonctions antéhypophysaires. L’analyse de la pulsatilité de LH a montré l’absence de pulses et une non-réponse à l’administration pulsatile de GnRH (20 μg/pulses) suggérant une origine primitivement hypophysaire de l’HH. Ceci était renforcé par la présence d’une hypoplasie hypophysaire à l’IRM. Au plan neurologique, il existait chez les patients atteints un syndrome cérébelleux statique et cinétique et une dystrophie choriorétinienne. L’IRM encéphalique a montré une atrophie majeure du cervelet chez les sujets atteints.

Nous avons découvert les anomalies moléculaires expliquant le GH/BN dans cette famille. Des études fonctionnelles in vitro et in vivo des mutants sont en cours pour expliquer la perte de fonction de l’estérase mutée et son retentissement à la fois sur le cervelet, les cellules gonadotropes et la rétine.