Une résistance aux œstrogènes liée à une mutation du récepteur α des œstrogènes (ERα) a été décrite à ce jour uniquement chez deux individus, un homme en 1994 (Smith, NEJM) et une femme en 2013 (Quaynor, NEJM).

Nous présentons deux sœurs de 24 et 19ans, issues d’une famille consanguine. Elles ont consulté pour une aménorrhée primaire avec un impubérisme. Le bilan hormonal du cas index a montré à quatre reprises des taux de 17β-estradiol fluctuants entre 8000 et 9400pmol/L (N : 200–500), avec une FSH et une LH respectivement à 13,3 UI/L (N : 2–10) et 24,1 UI/L (N : 2–10). L’échographie pelvienne a mis en évidence des kystes ovariens bilatéraux. Le caryotype des deux sœurs est 46,XX.

L’analyse génétique a identifié une substitution nucléotidique homozygote (c.1181G>A) dans le 5^e exon codant du gène ESR1. Les parents et une sœur indemne sont hétérozygotes pour cette mutation. Cette variation entraîne la mutation faux-sens p.Arg394His qui affecte un acide aminé essentiel pour la liaison de l’estradiol à son récepteur ERα. Elle est localisée dans l’hélice H5 du domaine de liaison à l’hormone. Les analyses fonctionnelles démontrent une expression normale du récepteur muté, mais confirment une baisse d’environ 100 fois de l’affinité de l’estradiol pour le mutant R394H. Aucun ligand œstrogénique agoniste (Ethinyl-estradiol, DES) ou SERM (Clomiphène, Raloxifène, Tamoxifène) ne restaure le défaut d’activité du récepteur muté in vitro.

Cette étude a permis d’identifier et de caractériser la première mutation familiale perte de fonction du gène ESR1.