Découverte d’un microARN responsable de la sortie de quiescence du podocyte et de la destruction glomérulaire au cours de la glomérulonéphrite à prolifération extracapillaire. Preuve de principe d’utilisation d’anti-miR comme nouvelle thérapie - 16/09/15
, G. Bollée 2, L. Xavier 1, M. Camus 1, J. Vernerey 1, E. Thervet 3, P. Bruneval 4, D. Nochy 4, L. Mesnard 5, P.L. Tharaux 6Résumé |
Introduction |
La glomérulonéphrite rapidement progressive avec prolifération extracapillaire (GNRP) est l’expression morphologique d’une atteinte glomérulaire sévère de mécanismes étio-pathogéniques multiples (auto-immuns, infectieux…), caractérisée par l’afflux de cellules inflammatoires et la formation d’un croissant (hyperprolifération cellulaire). Cette formation résulte en partie d’un changement du phénotype normal des podocytes. Ces derniers sortent de la quiescence et adoptent un phénotype migratoire et prolifératif. Nous avons identifié une cascade de signalisation cellulaire contrôlant le phénotype podocytaire et aboutissant à l’activation du miR-92a au cours de la GNRP.
Matériels et méthodes |
Nous avons utilisé un mode murin de néphrite néphrotoxique (NTN) par injection de sérum néphrotoxique (NTS). Nos résultats ont également été confirmés sur des biopsies de patients atteints de GNRP. L’inhibition in vivo du miR-92a a été réalisée par la stratégie antagomiR (miRNA anti-sens) et par délétion conditionnelle chez la souris.
Résultats |
Nous avons observé une surexpression du miR-92a dans les glomérules de souris soumises au modèle expérimental de NTN. L’expression de novo de ce microARN est contrôlée par la voie EGFR/STAT3 dans les podocytes. Ces données ont été vérifiées chez des patients atteints de GNRP présentant une surexpression podocytaire de l’HB-EGF, de phospho-STAT3 et du miR-92a comparés aux patients témoins. L’inhibition in vivo du miR-92a par la stratégie antagomir permet d’empêcher (approche préventive) et même de contrecarrer (approche curative) la survenue de la GNRP en prévenant les phénomènes de prolifération, de destruction glomérulaire et d’insuffisance rénale. Nous avons démontré que p57, un puissant inhibiteur du cycle cellulaire du podocyte, était une nouvelle cible directe du miR-92a.
Discussion |
Ce travail a identifié une nouvelle voie de signalisation, EGFR- et STAT3-dépendante, induisant l’activation spécifique du miR-92a dans les podocytes.
Conclusion |
Ainsi, nos résultats montrent que des stratégies neutralisant la voie STAT3/miR-92a pourraient être d’intérêt thérapeutique majeur dans les GNRP compliquant les vascularites avec atteinte rénale.
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Vol 11 - N° 5
P. 277-278 - septembre 2015 Retour au numéro
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