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Utilisation du paracétamol (acétaminophène) en néonatologie : (re)découverte d’un ancien principe actif - 30/09/15

Doi : 10.1016/j.arcped.2015.07.003 
J.-P. Langhendries
 Département pédiatrique, service de néonatologie, CHC–Site St-Vincent, rue François-Lefèbvre 207, 4000 Liège-Rocourt, Belgique 

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Résumé

En néonatologie, comme dans les unités de soins intensifs pédiatriques, le paracétamol (acétaminophène) est essentiellement utilisé pour son action analgésique, avec l’avantage d’un intervalle thérapeutique relativement large. Cela en fait son succès auprès des néonatologistes. Son mode d’action exact reste discuté mais des avancées récentes ont mieux précisé les récepteurs pharmacologiques incriminés. Son action inhibitrice sur la fraction peroxydase des cyclo-oxygénases (COX) centrales et périphériques est démontrée, entraînant un blocage de la synthèse des prostaglandines (PG) (Boutaud et al., 2002 ; Toussaint et al., 2010 ; Graham et al., 2013 ; Hinz et al., 2008 ; Hinz et Brune, 2011). Cette inhibition se limite cependant aux concentrations faibles d’acide arachidonique (AA), plus physiologiques, de l’ordre de 2μM lorsque la concentration du paracétamol, dans ces expériences in vitro, avoisine les concentrations plasmatiques réputées thérapeutiques in vivo (10μM). En revanche, le paracétamol ne bloque pas la synthèse des prostaglandines par les COX mises en présence de concentrations élevées d’AA, ce qui explique sa faible action anti-inflammatoire. Cette inhibition des COX périphériques pour des concentrations faibles d’AA pourrait expliquer certaines constatations fortuites récentes qui ont débouché sur la proposition de son usage comme traitement alternatif de la persistance du canal artériel du prématuré. Les doses proposées dans cette indication ne sont toutefois pas actuellement validées. L’inhibition de la sécrétion physiologique des prostaglandines E2 (PGE2) pourrait aussi expliquer certaines interférences immunitaires à long terme constatées ces dernières années dans le contexte de son usage répété, et peut-être parfois excessif, en bas âge. Il s’agit donc du véritable réexamen d’un ancien principe actif. Compte tenu de ces nouvelles données, une pharmacovigilance nouvelle et orientée sur les effets à long terme de l’administration répétée du paracétamol en bas âge devient indispensable.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Summary

In neonates, paracetamol is mainly used for its analgesic action. This drug is actually preferred by neonatologists because of its broad therapeutic index. Recently, it has been demonstrated that paracetamol is also an anti-cyclooxygenase (COX) medication through its inhibitory action on the peroxidase arm of central and peripheral COX (Boutaud et al., 2002; Toussaint et al., 2010; Graham et al., 2013; Hinz et al., 2008; Hinz and Brune, 2011). As such, this drug interferes with the synthesis of prostaglandins. This inhibition of peroxidase is, however, limited to a low concentration of arachidonic acid (AA) (around 2μM, in vitro) when the plasmatic concentration of paracetamol is experimentally 10μM, actually within the same range as compared to the therapeutic concentrations in vivo. This may partly explain its low anti-inflammatory effect as compared to ibuprofen and indomethacin, which exert their inhibition on COX whatever the AA concentrations are. This new well-demonstrated action of paracetamol on peripheral COX-2 of intact cells could explain recent observations making this drug a potential alternative in treating patent ductus arteriosus. However, the higher dosages that have been claimed by some authors in this indication still remain to be validated. This inhibition that paracetamol shows on the physiological synthesis of prostaglandins E2 (PGE2) could also explain some long-term immune deviations because the physiological concentration of PGE2 is a well-known actor in the genesis of immune homeostasis in the submucosal area. Indeed, recent epidemiology studies have pointed out immune deviations in children repeatedly exposed to paracetamol earlier in life. Consequently, this is actually the new discovery of an old drug. From these new data on paracetamol, a more focused pharmacovigilance on the long-term effects of paracetamol repeatedly given in the early stage should be urgently initiated.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Plan


 Travail présenté aux 45es Journées nationales de néonatalogie 2015 (JNN 2015), Paris 26 et 27 mars 2015.


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Vol 22 - N° 10

P. 1064-1071 - octobre 2015 Retour au numéro
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