De la découverte du poly(ADP-ribose) aux inhibiteurs PARP en thérapie du cancer - 20/10/15
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Résumé |
La poly(ADP-ribosyl)ation est une modification post-traductionnelle catalysée par les poly(ADP-ribose) polymérases. PARP-1 est un détecteur moléculaire des cassures dans l’ADN qui joue un rôle essentiel dans l’organisation spatiale et temporelle de leur réparation, contribuant ainsi au maintien de l’intégrité du génome et à la survie cellulaire. Son inhibition a été rapidement proposée comme une stratégie thérapeutique pour potentialiser l’action cytotoxique des radio- et chimiothérapies. De nombreux essais cliniques sont en cours, basés sur cette approche innovante. Les inhibiteurs PARP ont révélé une autre capacité remarquable, celle d’éliminer spécifiquement des cellules tumorales mutées pour BRCA1 ou BRCA2, altérées dans le mécanisme de réparation des cassures double brin par recombinaison homologue. Cette approche thérapeutique basée sur la létalité synthétique fait actuellement l’objet d’essais cliniques de phase III, et un inhibiteur PARP, l’olaparib, vient d’être approuvé pour le traitement de certains cancers de l’ovaire avancés mutés génétiquement pour BRCA1. Cette revue décrit la chronologie de la découverte de la poly(ADP-ribosyl)ation jusqu’aux applications thérapeutiques prometteuses de son inhibition dans des stratégies anticancéreuses innovantes. Les avantages et les espoirs de ces approches, mais aussi les obstacles rencontrés, sont discutés.
Le texte complet de cet article est disponible en PDF.Summary |
Poly(ADP-ribosyl)ation is a post-translational modification catalyzed by poly(ADP-ribose) polymerases. PARP-1 is a molecular sensor of DNA breaks, playing a key role in the spatial and temporal organization of their repair, contributing to the maintenance of genome integrity and cell survival. The fact that PARP inhibition impairs efficacy of break repair has been exploited as anticancer strategies to potentiate the cytotoxicity of anticancer drugs and radiotherapy. Numerous clinical trials based on this innovative approach are in progress. PARP inhibition has also proved to be exquisitely efficient to kill tumour cells deficient in double strand break repair by homologous recombination, such as cells mutated for the breast cancer early onset genes BRCA1 or BRCA2, by synthetic lethality. Several phase III clinical trials are in progress for the treatment of breast and ovarian cancers with BRCA mutations and the PARP inhibitor olaparib has just been approved for advanced ovarian cancers with germline BRCA mutation. This review recapitulates the history from the discovery of poly(ADP-ribosyl)ation reaction to the promising therapeutic applications of its inhibition in innovating anticancer strategies. Benefits, hopes and obstacles are discussed.
Le texte complet de cet article est disponible en PDF.Mots clés : Poly(ADP-ribose) polymérase, Inhibiteurs PARP, Réparation de l’ADN, Chimio- et radiothérapie, BRCA1/2, Létalité synthétique
Keywords : Poly(ADP-ribose) polymerase, PARP inhibitors, DNA repair, Chemo- and radiotherapy, BRCA1/2, Synthetic lethality
Plan
☆ | Cet article fait partie des communications sélectionnées pour le 2e Congrès de la SFC, juin 2015. |
Vol 102 - N° 10
P. 863-873 - octobre 2015 Retour au numéroBienvenue sur EM-consulte, la référence des professionnels de santé.
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