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TR? receptor mutations extend the spectrum of syndromes of reduced sensitivity to thyroid hormone - 13/11/15

Les mutations du récepteur TRalpha étendent le spectre des syndromes de sensibilité réduite aux hormones thyroïdiennes

Doi : 10.1016/j.lpm.2015.07.022 
Virginie Vlaeminck-Guillem 1, 2, , Stéphanie Espiard 3, Frédéric Flamant 4, Jean-Louis Wémeau 3
1 Hospices civils de Lyon, centre hospitalier Lyon Sud, service de biochimie biologie moléculaire Sud, chemin du Grand-Revoyet, 69495 Pierre-Bénite, France 
2 Université Lyon 1, faculté de médecine Lyon Est, centre Léon-Bérard, centre de recherche en cancérologie de Lyon, Inserm 1052 CNRS 5286, 69373 Lyon cedex 08, France 
3 CHRU de Lille, hôpital Huriez, service d’endocrinologie et métabolisme, 59000 Lille, France 
4 Université de Lyon, CNRS, Inra, université Claude-Bernard Lyon 1, École normale supérieure de Lyon, Institut de génomique fonctionnelle de Lyon, 69007 Lyon, France 

Virginie Vlaeminck-Guillem, Hospices civils de Lyon, centre hospitalier Lyon Sud, service de biochimie biologie moléculaire Sud, chemin du Grand-Revoyet, 69495 Pierre-Bénite, France.

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Sous presse. Épreuves corrigées par l'auteur. Disponible en ligne depuis le vendredi 13 novembre 2015
Cet article a été publié dans un numéro de la revue, cliquez ici pour y accéder

Summary

Since 2012, eight different abnormalities have been described in the THRA gene (encoding the TRα1 thyroid hormone receptor) of 14 patients from 9 families. These mutations induce a clinical phenotype (resistance to thyroid hormone type α) associating symptoms of untreated mild congenital hypothyroidism and a near-normal range of free and total thyroid hormones and TSH (the T4/T3 ratio is nevertheless usually low). The phenotype can diversely include short stature (due to growth retardation), dysmorphic syndrome (face and limb extremities), psychoneuromotor disorders, constipation and bradycardia. The identified genetic abnormalities are located within the ligand-binding domain and result in defective T3 binding, an abnormally strong interaction with corepressors and a dominant negative activity against still functional receptors. The identification of patients with consistent phenotypes and the underlying mutations are warranted to better delineate the spectrum of the syndromes of reduced sensitivity to thyroid hormone.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Résumé

Depuis 2012, huit anomalies différentes du gène THRA, qui code le récepteur TRα1 des hormones thyroïdiennes, ont été rapportées chez 14 patients répartis dans 9 familles. Elles induisent un phénotype (forme α de la résistance aux hormones thyroïdiennes) associant des signes évoquant une hypothyroïdie congénitale modérée non traitée et une (quasi-) normalité des formes libres et totales des hormones thyroïdiennes et de la TSH (le ratio T4/T3 est toutefois habituellement diminué). Le phénotype peut inclure à des degrés divers une courte taille (par retard de croissance), un syndrome dysmorphique (face et extrémités des membres), des troubles neuro-psychomoteurs, une constipation et une bradycardie. Les anomalies génétiques ont été identifiées dans le domaine de liaison du ligand et aboutissent à un défaut de liaison de la T3, une interaction anormalement forte avec les corépresseurs et une activité dominante négative sur les récepteurs restés fonctionnels. La reconnaissance des cas et l’identification des mutations sous-jacentes sont indispensables pour mieux définir le spectre des syndromes de sensibilité réduite aux hormones thyroïdiennes.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

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