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Une mutation tronquante de la Granzyme M prédispose au mélanome - 27/11/15

Doi : 10.1016/j.annder.2015.10.042 
M. Benfodda 1, , A. Riffault 1, V. Descamps 2, N. Basset-Seguin 3, C. Lebbé 3, C. Boileau 1, M. Bagot 3, A. Bensussan 4, N. Soufir 1, 2, 4
1 Département de génétique, hôpital Bichat–Claude-Bernard, Paris, France 
2 Service de dermatologie, hôpital Bichat–Claude-Bernard, Paris, France 
3 Service de Dermatologie, hôpital Saint-Louis, Paris, France 
4 U976, centre de recherche sur la peau, hôpital Saint-Louis, Paris, France 

Auteur correspondant.

Résumé

Introduction

Malgré la découverte récente de nouveaux gènes de prédisposition au mélanome familial (BAP1, TERT et POT1) en plus de ceux connus depuis 20ans (CDKN2A et CDK4), il demeure une grande héritabilité manquante, les gènes restent inconnus dans plus de 70 % des familles. Ceci nous a poussé à réaliser une étude d’exome sur 44 patients atteints de MM afin d’identifier de nouveaux gènes de prédisposition au MM.

Matériel et méthodes

Un séquençage d’exome a été réalisé sur l’ADN constitutionnel de 44 patients atteints de MM :.

5 patients atteints de MM familial ;

13 patients atteints de MM multiples sporadiques (3MM ou plus) ;

3 patients atteints de MM et de cancer du pancréas ;

3 patients atteints de MM développés dans des zones non photo-exposées.

Le séquençage a été réalisé à l’aide des Kits de capture Agilent V4 et V5, à une profondeur moyenne de 50′, sur HiSeq 2000 Illumina. L’analyse des variants a été faite grâce aux logiciels DNA nexus et Polyweb. Le filtrage des variants a porté en priorité sur les variants non sens, décalant le cadre de lecture, inconnus et dont la fréquence allélique était inférieure à 1 %.

Résultats

Une mutation stop (c.598 C>T, p.Q200*) était identifiée sur le gène GZMM chez 3 patients, un patient atteint de MM et de cancer du pancréas, et 2 autres patients atteints de MM familial, la mutation ségrégeant dans une des 2 familles. Cette mutation a été recherchée par séquençage Sanger chez 498 patients (341 MM familiaux, et 157 MM multiples sporadiques). Elle était trouvée chez 10 patients (8 MM familiaux et 2 MM sporadiques multiples ; fréquence allélique=1 %). Les fréquences alléliques dans la population générale sont de 0,5 %, dans la base de données Exome Variant Server, et de 0,2 % chez des témoins caucasiens de l’Utah.

Discussion

GZMM fait partie des 5 granzymes produites par l’organisme, elle est sécrétée par les cellules NK et les lymphocytes T et joue un rôle dans la réponse immunitaire innée et adaptative. Son rôle dans la réponse anti-tumorale n’est pas complètement élucidé mais les individus portant une activité réduite de GZMM seraient plus susceptibles de développer des cancers compte tenu de son rôle potentiel dans la surveillance immunitaire.

La mutation p.Q200* siège au niveau du domaine de liaison de GZMM à la surface des cellules, domaine très important pour son absorption et sa libération éventuelle dans le cytoplasme et conduit à la production d’une protéine tronquée dont le produit actif est faible dans le plasma et donc une capacité immunitaire réduite.

Conclusion

Cette étude nous a permis de monter qu’une mutation tronquante du gène GZMM est associée au risque du mélanome, et met en avant pour la première fois le rôle d’un gène de l’immunité dans la susceptibilité au mélanome.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Mots clés : GZMM, Mélanome, Mélanome familial, Génétique, Prédisposition au mélanome


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Vol 142 - N° 12S

P. S440 - décembre 2015 Retour au numéro
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