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Détection de mutations de BRAF dans le plasma de patients atteints de mélanome métastatique - 27/11/15

Doi : 10.1016/j.annder.2015.10.083 
A.C. Knol 1, , A. Vallée 2, E. Varey 3, J.-M. Nguyen 4, G. Herbreteau 2, S. Théoleyre 2, M. Saint-Jean 5, G. Quéreux 5, L. Peuvrel 5, A. Brocard 5, A. Khammari 5, M.G. Denis 2, B. Dréno 5
1 Laboratoire d’immuno-dermatologie, CRCNA, Inserm U892, CNRS6299, Nantes, France 
2 Plateforme de génétique des cancers, CHU de Nantes, France 
3 Unité de cancéro-dermatologie-CIC biothérapie Inserm 0503, CHU de Nantes, France 
4 PIMESP, Nantes, France 
5 Unité de cancéro-dermatologie-CIC biothérapie Inserm 0503, CHU de Nantes, France 

Auteur correspondant.

Résumé

Introduction

L’ADN circulant BRAF muté peut être détecté efficacement dans le plasma de patients dont la tumeur est mutée. Actuellement l’ADN circulant est considéré comme un outil non invasif de suivi d’une tumeur. L’objectif principal de notre travail était de documenter la relation entre l’ADN plasmatique BRAF muté et la réponse clinique de patients atteints de mélanome.

Matériel et méthodes

Quarante patients atteints d’un mélanome de stade IV (31 V600E, 7 V600K, 1 V600R et 1 double V600D/K601E) ont été inclus dans l’étude avant tout traitement et un échantillon de sang a été prélevé chaque mois pendant une durée moyenne de 7,5mois (jusqu’à 22mois). L’ADN a été extrait à partir de 0,8mL de plasma EDTA. La détection des différentes mutations V600 de BRAF a été réalisée par amplification spécifique d’allèle à l’aide du kit Therascreen BRAF RGQ (Qiagen).

Observations

Trente patients de stade IV présentant une mutation de BRAF dans leur tumeur (22 V600E, 6 V600K, 1 V600R et 1 double mutation V600D/K601E) ont été testés avant traitement (j0). La mutation a été retrouvée dans le plasma pour 21 d’entre eux (sensibilité 70 %). À j0, nous avons observé une forte corrélation entre la présence d’ADN circulant BRAF muté et la survie globale (Log-rank test, p=0,002). Le nombre de sites métastatiques était également corrélé à la présence d’ADN circulant BRAF muté (p=0,017). Enfin, la présence d’ADN circulant muté n’était corrélée ni au genre, ni à l’âge, ni à l’indice de Breslow, ni à la localisation du mélanome primitif. Concernant le suivi clinique, nous avons observé une corrélation entre le groupe des patients répondeurs définis comme réponse complète+réponse partielle±stabilisation, et la présence d’ADN circulant muté (p<0,01, test exact de Fisher). Nous rapportons une forte corrélation entre la présence d’ADN muté à j0 ou au cours du suivi et la survie globale (Log-rank test, p=0,004). Enfin, la présence d’ADN circulant muté était également corrélée au délai entre le passage du stade de métastase ganglionnaire au stade de métastases cutanées ou viscérales (p=0,044).

Discussion

Ce travail montre qu’il est possible de détecter efficacement dans le plasma les altérations de BRAF présentes dans le tissu autologue avec une sensibilité de 70 %.

Conclusion

Ces résultats suggèrent que l’ADN plasmatique pourrait représenter une source alternative d’ADN afin de détecter les mutations de BRAF avant traitement. La détection de l’ADN BRAF muté dans le plasma est un outil simple et facile à répéter pour prédire et suivre la réponse aux thérapies ciblées. Par ailleurs, notre étude montre que la détection d’ADN plasmatique BRAF muté pourrait être un marqueur prédictif de la survie globale. Il sera important de confirmer ce résultat sur une cohorte plus importante de patients.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Mots clés : ADN circulant, altérations génétiques, mélanome, réponse clinique


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Vol 142 - N° 12S

P. S463 - décembre 2015 Retour au numéro
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