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Interaction du dabrafénib avec les immunosuppresseurs - 27/11/15

Doi : 10.1016/j.annder.2015.10.469 
M. Levavasseur 1, 2, , S. Darras-Vercambre 2, L. Mortier 1, G. Céline 3, A. Le Moing 2, C. Bécourt 2, M. Auffret 4, S. Gautier 4, M. Bertrand 1, 2
1 Service de dermatologie, hôpital Claude-Huriez, CHRU, Lille, France 
2 Service de dermatologie, centre hospitalier Duchenne, Boulogne-sur-Mer, France 
3 Service de transplantation cardiaque, hôpital cardiologique, CHRU, France 
4 Centre régional de pharmacovigilance, CHRU, Lille, France 

Auteur correspondant.

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Résumé

Introduction

Le dabrafénib est un inhibiteur de BRAF indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d’un mélanome non résécable ou métastatique porteur d’une mutation BRAF V600. Son effet inducteur enzymatique implique certaines précautions d’emploi. Nous rapportons une nouvelle interaction médicamenteuse entre dabrafénib et immunosuppresseurs observée chez un transplanté cardiaque.

Observation

Un homme de 47ans, transplanté cardiaque en septembre 2012, présentait en janvier 2013 un mélanome du dos muté BRAF V600E. Son traitement immunosuppresseur comprenait tacrolimus 4mg/jour, prednisone 5mg/jour et évérolimus 2mg/jour. En mai 2014, cinq métastases cutanées apparaissaient. Le traitement initial par vemurafenib était rapidement interrompu suite à l’apparition d’une insuffisance rénale aiguë iatrogène. Secondairement, un traitement par dabrafénib 300mg/jour était introduit, permettant une régression totale des lésions. Un mois plus tard, les concentrations plasmatiques de l’évérolimus et du tacrolimus, dosées de manière systématique, s’effondraient, passant respectivement de 3,7μg/L à 1,37μg/L, et de 6,80ng/mL à moins de 2ng/mL. Le traitement par dabrafénib était interrompu. Les biopsies endomyocardiques éliminaient tout rejet. Une semaine plus tard, les métastases cutanées réapparaissaient. En accord avec l’équipe de greffe cardiaque, le dabrafénib était réintroduit à pleine dose sous couvert d’une surveillance biologique étroite des doses d’immunosuppresseurs. Leur posologie était progressivement majorée (tacrolimus à 12mg/jour et évérolimus à 10mg/jour). Trois mois plus tard, en raison d’un échappement thérapeutique, le dabrafénib était interrompu. Progressivement, les doses de tacrolimus et d’évérolimus étaient diminuées.

Discussion

L’effet inducteur enzymatique du dabrafénib est responsable d’une synthèse accrue des cytochromes CYP3A4, CYP2Cs et CYP2B6. En conséquence, les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par ces enzymes diminuent, pouvant entraîner une baisse, voire une perte de leur effet clinique, faisant redouter un rejet de greffe. L’induction apparaît après 3jours de prise de dabrafénib. A l’arrêt du traitement, elle disparaît graduellement. Les patients doivent donc faire l’objet d’une recherche de toxicité, et les posologies des médicaments doivent être ajustées. Certains immunosuppresseurs (tacrolimus, évérolimus), anticoagulants (warfarine), antalgiques (méthadone), antibiotiques (doxycycline) ou antiépileptiques (acide valproïque) sont métabolisés par le CYP3A4, et donc soumis à l’effet inducteur enzymatique du dabrafénib.

Conclusion

En raison de l’effet inducteur enzymatique du dabrafénib, une surveillance biologique étroite des médicaments métabolisés par le cytochrome CYP3A4, notamment des immunosuppresseurs, est indispensable afin d’éviter tout effet indésirable grave, tel que le rejet de greffe.

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Mots clés : Immunosuppresseur, Mélanome, Transplantation cardiaque, Interaction médicamenteuse, Dabrafénib


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Vol 142 - N° 12S

P. S646-S647 - décembre 2015 Retour au numéro
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  • Hidradénites eccrines neutrophiliques induites par les inhibiteurs de BRAF
  • F. Herms, N. Kramkimel, F. Fichel, J. Chanal, L. Delaval, S. Laurent-Roussel, A. Carlotti, M.-F. Avril, N. Franck
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