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Réponse clinique au vemurafenib d’un mélanome avec mutation BRAFV600DK601del monoallélique - 27/11/15

Doi : 10.1016/j.annder.2015.10.478 
J.-P. Arnault 1, , T. Stéphanie 2, J. Dremaux 2, N. Odolczyk 3, J. Toffin 2, A. Regnier 4, S. Henri 5, P. Zielenkiewicz 6, G. Brigitte 2
1 Dermatologie, Amiens, France 
2 Laboratoire d’oncobiologie moléculaire, CHU Amiens-Picardie, Amiens, France 
3 Department of Bioinformatics, Institute of Biochemistry and Biophysics, Warsaw, Pologne 
4 EA 4666 lymphocyte normal et pathologique et cancers, université de Picardie Jules-Verne, Amiens, France 
5 Laboratoire d’anatomie et cytologie pathologiques, CHU Amiens-Picardie, Amiens, France 
6 Laboratory of Plant Molecular Biology, Faculty of Biology, Warsaw, Pologne 

Auteur correspondant.

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Résumé

Introduction

Une mutation de BRAF est trouvée dans environ 50 % des mélanomes. Les thérapies ciblées par inhibiteur de BRAF permettent une bonne réponse clinique chez les patients avec les mutations les plus fréquentes (V600E, V600K et V600R) mais peu de données sont disponibles pour les mutations plus rares.

Matériel et méthodes

La mutation en position V600 du gène BRAF a été mise en évidence par la technique d’extension d’amorce puis confirmée par séquençage de Sanger. La détermination du caractère mono- ou biallélique de la mutation a été réalisée par clonage et séquençage. Analyse crystallographique in silico avec les logiciels Sybyl®-X.

Observation

Un mélanome nodulaire thoracique, indice de Breslow 2,35mm, était enlevé chez une femme de 66ans avec des marges de 2cm. Cinq ans plus tard (2012), deux métastases pulmonaires isolées faisaient l’objet d’une wedge-resection. L’analyse moléculaire exhaustive du matériel tumoral montrait une mutation rare et complexe de BRAF, la mutation p.V600DK601del. Deux mois après, l’évolution métastatique osseuse, pulmonaire, hépatique et cérébrale imposait la mise en route d’un traitement systémique par vemurafenib (960mg 2×/j). À 4 semaines de traitement, l’état général de la patiente s’améliorait et les douleurs osseuses disparaissaient. L’évaluation tomodensitométrique à 2 mois montrait une stabilité de la maladie selon les critères RECIST (−25 %). L’état de la patiente et la progression de la maladie s’aggravaient ensuite, entraînant le décès 4 mois après l’introduction du traitement.

Discussion

Nous rapportons le cas d’une patiente avec une mutation rare et complexe de BRAF : p.V600DK601del, chez laquelle une réponse objective au vemurafenib a été observée. La progression après 2 mois est en accord avec les données des essais cliniques de la molécule, qui montrent un début d’échappement au traitement dès 2 mois après bonne réponse initiale. Cette double mutation, p.V600DK601del a déjà été décrite mais c’est la première fois que son caractère monoallélique est mis en évidence. Nous avons réalisé une analyse cristallographique in silico afin de prédire l’effet fonctionnel de la mutation. Nos résultats suggèrent une sensibilité probable au vemurafenib de la protéine BRAFV600DK601del, en accord avec la réponse clinique observée.

Conclusion

Il existe peu de données clinico-biologiques sur la réponse au vemurafenib des mélanomes avec mutations rares et complexes. Nos données indiquent que les mélanomes avec la mutation monoallélique p.V600DK601del peuvent êtres traités avec le vemurafenib. Les techniques ciblées classiques utilisées en routine diagnostique (extension d’amorces, PCR spécifique d’allèle) peuvent ne pas détecter ce type de mutations, ce que l’avènement du séquençage massif en parallèle permettra dans un avenir proche.

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Mots clés : Mélanome métastatique, Mutation, Vemurafenib


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Vol 142 - N° 12S

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