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Transmission génétique de la maladie de Fabry : implications diagnostiques et thérapeutiques - 01/03/08

Doi : PM-03-2007-36-HS1-0755-4982-101019-200702037 

Dominique P. Germain

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Résumé

Points essentiels

La maladie de Fabry (FD, OMIM 301 500) est une maladie héréditaire du métabolisme des sphingolipides de transmission liée au chromosome X. Elle est due à des mutations du gène GLA codant pour l’alpha-galactosidase A, une enzyme lysosomale normalement responsable de l’hydrolyse de glycosphingolipides.

La pénétrance et l’expressivité de la maladie sont très élevées chez les hommes hémizygotes, mais variables et souvent intermédiaires chez les femmes hétérozygotes. De ce fait, les concepts d’hérédité récessive ou dominante liées au chromosome X apparaissent mal adaptés à la symptomatologie clinique variable et de révélation plus tardive observée chez les femmes hétérozygotes.

L’utilisation des termes « récessive » ou « dominante » pour qualifier l’hérédité de la maladie de Fabry devrait probablement être abandonnée, et celle-ci être uniquement décrite comme une maladie génétique de transmission liée au chromosome X.

Le dépistage des femmes hétérozygotes par la mesure de l’activité enzymatique est entaché d’un risque important de faux-négatif du fait de l’inactivation aléatoire d’un chromosome X, rendant le génotypage indispensable à un conseil génétique.

Le gène GLA a été cloné et entièrement séquencé et plus de 300 mutations du gène ont été identifiées, la plupart d’entre elles sont privées et n’ont été identifiées que dans une seule famille.

Abstract

Key points: Genetics of Fabry disease: diagnostic and therapeutic implications

Fabry disease (FD, OMIM 301500) is an X-linked inborn error of metabolism due to mutations in the gene encoding α-galactosidase A, a lysosomal enzyme. FD is an X-linked disease and affected males are more severely affected than females.

In Fabry disease, the penetrance and the severity index of the phenotype are high in males, while expressivity and severity index appears highly variable and often “intermediate” in heterozygous females.

Classic definitions of X-linked recessive and dominant inheritance neither reflect the variable expressivity, nor take into account the multiple mechanisms that can lead to disease expression in heterozygous females. The use of the terms X-linked recessive and dominant should probably be abandoned, and Fabry disease simply described as following ’X-linked’ inheritance.

Due to random X-chromosomal inactivation, enzymatic detection of carriers is often inconclusive. Molecular testing of females at-risk to be carriers is therefore mandatory for accurate genetic counselling.

TheGLAgene has been cloned and more than 300 mutations have been identified. Most of them are private and have been identified in only one family.


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Vol 36 - N° HS1

P. 14-19 - mars 2007 Retour au numéro
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