Les études précliniques et de phase I/II ont fourni le rationnel de la thérapie enzymatique substitutive de la maladie de Fabry en montrant la clairance plasmatique et tissulaire du substrat accumulé de façon pathologique qui était par ailleurs fonction de la dose d’enzyme administrée.

Dans un essai de phase III multicentrique contrôlé en double aveugle contre placebo, l’efficacité biologique de l’agalsidase bêta (1 mg/kg/14 jours) fut démontrée par la clairance complète du Gb3 de l’endothélium des capillaires du rein, du cœur et de la peau.

L’étude d’extension de phase III apporte des données complémentaires : la fonction rénale apparaît stabilisée à 54 ou 60 mois pour la grande majorité des patients.

Après ajustement sur la protéinurie à l’inclusion, une réduction du risque de 53 % de voir survenir un événement clinique morbide (rénal, cardiaque ou cérébro-vasculaire), fut observée chez les patients traités par agalsidase bêta dans un essai de phase IV contrôlé en double aveugle contre placebo (analyse en ITT).

Les bénéfices cliniques de l’enzymothérapie apparaissent différents selon l’état clinique des patients à l’instauration de l’enzymothérapie, soulignant l’intérêt d’un traitement précoce et d’une stratification des patients pour une meilleure appréciation de l’efficacité du traitement.

Preclinical and phase I/II studies gave the proof of principle of enzyme replacement therapy (ERT) with recombinant α-galactosidase A through the demonstration of the clearance of the accumulated subtrate from plasma and tissues.

In a multicenter, randomized, placebo-controlled, double-blind phase III study, the biological efficacy of recombinant α-galactosidase A (agalsidase beta 1 mg/kg/14 days) was demonstrated on the basis of complete clearance of accumulated globotriaosylceramide from the endothelia of the kidney, heart and skin.

The phase III extension study data gives additional results: kidney function appears to be stabilized after 54 to 60 months of treatment with agalsidase beta in most patients.

Intent-to-treat analysis of a double-blind, randomized, placebo-controlled, phase IV study, showed that, adjusted for an imbalance in baseline proteinuria, agalsidase beta significantly reduces by 53% the risk of a first clinical event (renal, cardiac and cerebrovascular), compared with placebo.

Clinical benefits of ERT depend on patients’ clinical status at baseline, therefore prompting for onset of ERT before irreversible damage occur and underlying the need to stratify patients’ populations to better understand the outcome of ERT.