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Préformulation et étude de l’intéraction spironolactone – stéarate de magnésium dans les gélules AP–HP - 25/02/16

Doi : 10.1016/j.phclin.2016.01.052 
Anne-Caroline Le Louette 1, , Gaëtan Boccadifuoco 1, Amelie Dufay-Wojcicki 2, Dominique Pradeau 1, Sophie Dufaÿ 1
1 Département laboratoire, agence générale des équipements et produits de santé (AGEPS), 7, rue du Fer-à-Moulin, 75005 Paris, France 
2 Département d’innovation pharmaceutique, agence générale des équipements et produits de santé (AGEPS), 7, rue du Fer-à-Moulin, 75005 Paris, France 

Auteur correspondant.

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Résumé

Introduction

La spironolactone est un stéroïde antialdostéronique, une prodrogue se transformant en canrénone dans le but d’améliorer son absorption et d’augmenter son activité. Afin de répondre à des besoins pédiatriques non satisfaits par l’industrie pharmaceutique, l’Établissement pharmaceutique de l’AP–HP produit deux préparations hospitalières à 2,5 et 10mg. En amont de la décision de formuler, le pharmacien hospitalier doit faire une revue de littérature sur les possibilités d’interactions principe actif–excipients, mais aussi mettre en place des essais de préformulation simples et des études de stabilité permettant d’étudier ce type de relation. Par ce biais, le stéarate de magnésium (Mg), un lubrifiant très répandu, a montré son rôle dans la dégradation de la spironolactone, de même que la température et l’humidité relative.

L’objectif principal a été d’évaluer le pourcentage de dégradation en mesurant la quantité de spironolactone et de canrénone restante à l’aide d’une méthode HPLC-UV-BD.

Matériels et méthode

La première étape a consisté en des essais de réactivité de chaque excipient (stéarate de Mg, lactose spray dried et emcocel 50M) associé à la spironolactone. Un modèle expérimental a été mené avec quatre formulations aux ratios stéarate de Mg/spironolactone variables. Celles-ci ont été exposées à différentes températures (20 et 40°C) et niveaux d’humidités (33 et 75 %). Des échantillons ont été analysés en HPLC-UV-BD à j0, j2, j7, j14, j28.

Résultats et discussion

En premier lieu, les analyses ont permis d’identifier le stéarate de Mg comme étant à l’origine de la dégradation du principe actif, plus encore que la température et l’humidité relative. L’hypothèse d’une hydrolyse des fonctions ester et thioester due aux propriétés alcalines du stéarate de magnésium a été la principale voie de dégradation suspectée. Cela a été confirmé par la production des mêmes impuretés que celles obtenues dans les études de stabilité lorsque la spironolactone était exposée en conditions forcées acides et basiques.

De plus, les études de ratios stéarate/spironolactone ont permis de conclure que plus il y avait de stéarate de Mg par rapport à la spironolactone, plus la dégradation de cette-dernière était importante : 94 % de teneur en principe actif en moyenne avec un ratio à 1,7/1 et 7,2/1 contre 98,5 % en moyenne avec un ratio 1/5,7 et une formule sans stéarate.

Conclusion

Cette voie de dégradation de la spironolactone dans les gélules a été identifiée grâce à la fonction alcaline du stéarate de Mg conduisant à l’hydrolyse des fonctions esters. La température et l’humidité relative n’ont pas démontré un rôle majeur dans ce mécanisme, si considérées séparément mais plutôt une potentialisation avec le stéarate de Mg.

Une amélioration de formule est à envisager : soit on retire le lubrifiant de la formule, soit on choisit un lubrifiant moins alcalin, ou de diminuer les proportions de stéarate de Mg dans la formule.

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Mots clés : Pédiatrie, Préformulation, Études de stabilité, HPLC-UV-BD


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