Formes récessives de la maladie de maladie de Charcot-Marie-Tooth liées aux mutations du gène MFN2 : réelle récessivité ou dominance incomplète ? - 18/03/16
, Arnaud Chevrollier 2, Andoni Echaniz-Laguna 3, Philippe Latour 4, Christophe Verny 5, Julien Cassereau 6Résumé |
Introduction |
Le gène MFN2, codant pour la protéine mitofusine 2 responsable de la fusion mitochondriale, est le gène le plus fréquemment impliqué dans les formes axonales de maladie de Charcot-Marie-Tooth (CMT2A).
Objectifs |
Nous avons cherché à caractériser le retentissement sur la bioénergétique et la structure du réseau mitochondrial de deux variants du gène MFN2 (p.G80V et p.R104Q) responsables d’un CMT2 de transmission en apparence récessive.
Patients et méthodes |
Des fibroblastes prélevés par biopsie cutanée ont été étudiés chez une patiente hétérozygote composite porteuse des deux variants MFN2 suivie depuis l’enfance pour une neuropathie axonale sévère, ainsi que chez ses parents porteurs hétérozygotes asymptomatiques. La prédiction in silico de pathogénicité des variants, l’expression de la protéine mitofusine 2, la cinétique de croissance cellulaire, l’architecture du réseau mitochondrial et la valeur du potentiel de membrane mitochondrial ont été analysées.
Résultats |
L’étude in silico des variants donnait une prédiction de pathogénicité élevée. La cinétique de croissance des fibroblastes de la patiente était significativement altérée par rapport aux témoins. Le réseau mitochondrial des fibroblastes présentait une hyperconnexion associée à une diminution de plus de 20 % du potentiel de membrane mitochondrial. Des altérations similaires mais plus discrètes étaient retrouvées chez les fibroblastes issus des deux parents de la patiente cliniquement et électrophysiologiquement sains.
Discussion |
Ces analyses fonctionnelles confirment la pathogénicité de ces variants MFN2 responsables d’une forme cliniquement récessive de CMT2. Le phénotype des fibroblastes de la patiente similaire à celui décrit chez les lignées de patients CMT2A dominants et la présence d’une hyperconnexion du réseau chez les fibroblastes des parents supposent qu’une dominance à pénétrance incomplète pourrait être à l’origine des CMT2A en apparence récessifs.
Conclusion |
La confirmation de l’existence de mécanismes physiopathologiques communs à l’origine des formes dominantes et récessives de CMT2A permettrait de réunir ces deux entités en une même maladie à pénétrance plus ou moins complète.
Le texte complet de cet article est disponible en PDF.Mots clés : Maladie de Charcot-Marie-Tooth, MFN2, Dynamique mitochondriale
Plan
Vol 172 - N° S1
P. A127 - avril 2016 Retour au numéro
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