La diffusion des lésions des syndromes parkinsoniens neurodégénératifs explique l'inefficacité des traitements symptomatiques et l'intérêt d'éventuels traitements neuroprotecteurs susceptibles de ralentir, de stopper voire de prévenir la dégénérescence neuronale dans les structures concernées par le processus pathologique. Ces syndromes partageant avec la maladie de Parkinson une atteinte du locus niger, il est logique de penser que les mécanismes intervenant dans la mort neuronale soient les mêmes.

La responsabilité d'un exotoxique dont le mécanisme d'action serait proche de celui du MPTP et/ou de la roténone ne paraît impliquée que dans la paralysie supranucléaire progressive (PSP) : c'est ce que suggère le « syndrome parkinsonien guadeloupéen ». Elle n'est nullement démontrée dans la dégénérescence corticobasale (DCB), pourrait avoir un rôle anecdotique dans de rares cas d'atrophie multisystématisée (AMS). Si de rares cas familiaux de PSP, parfois prouvés à l'autopsie, de transmission le plus souvent autosomique dominante, ont été décrits, il existe dans les cas sporadiques (les plus nombreux) une indiscutable susceptibilité génétique liée à certains polymorphismes du gène de la protéine tau. Elle intervient mais à un moindre degré dans la DCB. Il n'y a par contre aucun argument en faveur d'une quelconque implication d'un facteur génétique dans l'AMS. Quelques arguments suggèrent que le stress oxydatif intervient dans la PSP, l'AMS voire la DCB ; rien ne démontre qu'il soit primitif. Une perturbation du métabolisme mitochondrial est possible dans la PSP. Les preuves indiscutables du rôle de l'inflammation, de l'excitotoxicité, de l'apoptose restent à apporter.

Nous disposons dès à présent de molécules susceptibles d'intervenir aux différentes étapes de la neurodégénérescence. L'identification de la cause précise de la mort neuronale permettra de choisir dans cet arsenal thérapeutique le traitement (monothérapie ou association ?) efficace. Son évaluation devra concerner des patients dont le diagnostic est certain. Cette exigence, pour naturelle qu'elle soit, ne peut être aisément satisfaite : les séries anatomo-cliniques l'ont démontré pour la PSP, l'AMS, plus encore la DCB. Le recours aux critères internationaux ne supprime pas la difficulté. Les critères d'évaluation de l'efficacité restent à déterminer.

À supposer que ces essais soient concluants, il restera à mettre en oeuvre la neuroprotection au quotidien. Les difficultés en sont déjà connues : intervention tardive dans le cours de la maladie pour les cas sporadiques, problèmes éthiques du dépistage préclinique dans les formes familiales ou consécutives à l'exposition à un exotoxique.

Toutes ces difficultés nous conduisent à nous interroger : la neuroprotection dans les syndromes parkinsoniens neurodégénératifs sera-t-elle un jour réalité ou restera-t-elle une utopie ?

The diffuse nature of the lesions in neurodegenerative parkinsonian syndromes explains the inefficacy of symptomatic treatments and the potential interest of neuroprotector treatments that could slow down or even prevent neuron degeneration in structures involved in the degenerative processes. As these syndromes share preferential degeneration of the substantia nigra with Parkinson's disease it is logical to hypothesize that the same mechanisms of neuron death are involved.

The responsibility of an exotoxin, with a mechanism of action that would be similar to that of MPTP and/or rotenone, appears to be implicated only in progressive supranuclear palsy (PSP): this is suggested by the “guadeloupean parkinsonean” syndrome. There is no evidence demonstrating an exotoxin in corticobasal degeneration (CBD), which might play an anecdotal role in rare cases of multiple system atrophy (MSA). There are rare cases of PSP, sometimes with autopsy proof, generally with autosomal dominant inheritance, but in the much larger number of sporadic cases there is an undeniable genetic susceptibility linked with certain polymorphisms of the tau protein gene. Genetic susceptibility plays a much less pronounced role in CBD. There is no argument however in favor of a genetic factor in MSA. A few arguments suggest that oxidative stress is involved in PSP and MSA, or even CBD, but no evidence of a primary effect. Perturbed mitochondrial metabolism is possible in PSP. Undeniable proof of the effect of inflammation, excitotoxicity, and apoptosis remains to be presented.

We now have several compounds which could affect different phases of neurodegeneration. Identifying the precise cause of neuronal death is needed to properly choose the most effective therapeutic approach (single drug or multiple drug regimens). Therapeutic assessment should be conducted in patients with certain diagnosis. This apparently evident prerequisite does not however appear to be easy to satisfy as has been demonstrated by anatomoclinical series in PSP and MSA, and even more so in CBD. Use of international criteria does not alleviate the difficulty. Satisfactory criteria of efficacy remain to be identified.

Assuming that such trials would be conclusive, there remains the question of how to implement neuroprotection in routine practice. The difficulties encountered are well known: late intervention after development of the disease in sporadic cases, ethical issues concerning preclinical screening in familial forms of the disease or in patients exposed to an exotoxin.