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The role of GSK-3 in treatment-resistant depression and links with the pharmacological effects of lithium and ketamine: A review of the literature - 19/04/16

Doi : 10.1016/j.encep.2016.02.003 
J.F. Costemale-Lacoste a, b, , J.P. Guilloux a, c, R. Gaillard d, e
a Inserm U1178, équipe « Dépression et antidépresseurs », CESP, université Paris-Sud, 94275 Le Kremlin-Bicêtre, France 
b Service de psychiatrie de l’adulte, centre hospitalier universitaire Bicêtre, 78, rue du Général-Leclerc, 94270 Le Kremlin-Bicêtre, France 
c EA3544, faculté de pharmacie, université Paris-Sud, 92296 Châtenay-Malabry, France 
d Laboratoire de physiopathologie des maladies psychiatriques, centre de psychiatrie et neurosciences U894, université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité, Paris, France 
e Centre hospitalier Sainte-Anne, Paris, France 

Corresponding author.

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Abstract

Background

Since the discovery of antidepressants, new treatments have emerged with fewer side effects but no greater efficacy. Glycogen synthase kinase 3 β (GSK-3β), a kinase known for its activity on glycogen synthesis, has in the last few years raised growing interest in biological psychiatry. Several efficient treatments in major depression have an inhibitory effect on this kinase, which could be targeted in new mood disorder treatments.

Methods

The aim of this review is to summarize findings concerning the intracellular pharmacologic effects of GSK-3β inhibitors on mood. After a brief description of the intracellular transduction pathways implicated in both GSK-3β and mood disorders, we reviewed the results demonstrating GSK-3β involvement in the effects of lithium and ketamine.

Results

GSK-3β can be inhibited through several mechanisms such as serine phosphorylation or binding in a proteic scaffold and others. Its inhibition is implicated in numerous cellular pathways of interest involved in neuronal growth and architecture, cell survival, neurogenesis or synaptic plasticity. This inhibition appears to be both efficient and sufficient in improving mood in animal models. In human beings, several levels of evidence show GSK-3β inhibition with antidepressant use. Crucially, strong inhibition has been shown with lithium via the proteic scaffold PP2A/β-arrestin/AKT, and with the rapid antidepressant effect of ketamine via p70S6K.

Conclusion

Our review focuses on mechanisms whereby the GSK-3β pathway has a part in the antidepressant effect of lithium and ketamine. This article highlights the importance of translational research from cell and animal models to the clinical setting in order to develop innovative therapeutic targets.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Résumé

Contexte

Depuis la découverte des antidépresseurs, de nouveaux traitements ont vu le jour avec de moins en moins d’effets secondaires, mais sans amélioration de l’efficacité. La glycogène synthase kinase 3 β (GSK-3β), une kinase connue pour son activité sur la synthèse du glycogène, a au cours des dernières années soulevé un intérêt croissant en psychiatrie biologique. Plusieurs traitements efficaces dans la dépression majeure ont un effet inhibiteur sur cette kinase, qui pourrait être une cible dans de nouveaux traitements des troubles de l’humeur.

Méthodes

Le but de cette revue de littérature est de résumer les preuves concernant les effets pharmacologiques intracellulaires d’inhibiteurs de GSK-3β sur l’humeur. Après une brève description, des voies de transduction intracellulaire impliquant à la fois la GSK-3β et les troubles de l’humeur, nous avons analysé les résultats démontrant l’implication de la GSK-3β dans les effets pharmacologiques du lithium et de la kétamine.

Résultats

La GSK-3β peut être inhibée par plusieurs mécanismes tels que la phosphorylation d’une sérine en position N-terminal ou la séquestration dans un échafaudage protéique et autres. Son inhibition est impliquée dans de multiples voies cellulaires d’intérêt participant à la croissance et à l’architecture neuronale, à la survie cellulaire, à la neurogenèse ou à la plasticité synaptique. Cette inhibition semble être à la fois efficace et suffisante à l’amélioration de l’humeur dans les modèles animaux. Chez l’homme, plusieurs niveaux de preuves montrent une inhibition de la GSK-3β lors de l’utilisation d’antidépresseurs. De manière cruciale, une forte inhibition a été démontrée avec le lithium par l’intermédiaire de l’échafaudage protéique PP2A/β-arrestine/AKT, ainsi que lors de l’effet antidépresseur rapide de la kétamine par l’intermédiaire d’une protéine, p70S6K.

Conclusion

Notre revue se concentre sur les mécanismes par lequel la voie de GSK-3β prend place dans l’effet antidépresseur du lithium et de la kétamine. Cet article met en évidence l’importance de la recherche translationnelle des modèles cellulaires et animaux à la clinique afin de développer des cibles thérapeutiques innovantes.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Keywords : GSK-3, Treatment-resistant depression, Ketamine, Lithium

Mots clés : GSK-3, Dépression résistante au traitement, Kétamine, Lithium

Abbreviations : DNA, PKB, cAMP, Bax, CREB, CK1, DISC1, eEF2, eEF2K, ERK, GSK-3, 5-HT, MRI, KO, LPS, LTD, LTP, MAPK, MeSH, mTOR, NA, Pi3K, PDK1, PP2A, S6K1, Ser 9, Ser 21, SNP, TCF, Wnt


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