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Lissencéphalies : aspects cliniques et génétiques - 01/03/08

Doi : RN-05-2007-163-5-0035-3787-101019-200702448 

A. Verloes [1 et 2],

M. Elmaleh [1 et 3],

M. Gonzales [4],

A. Laquerrière [5],

P. Gressens [1 et 5]

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Résumé

Le terme de lissencéphalie désigne des malformations rares qui ont en commun une anomalie de l’apparence des circonvolutions du cerveau (qui peuvent apparaître simplifiées ou complètement absentes) associée à une organisation anormale des couches du cortex, en raison d’un défaut spécifique de migration neuronale lors de l’embryogenèse. Les enfants atteints de lissencéphalie ont en commun des difficultés de déglutition et d’alimentation, des anomalies du tonus musculaire (hypotonie précoce, hypertonie des membres plus tardivement), des crises convulsives (en particulier des spasmes infantiles) et un retard psychomoteur sévère à profond.

Il existe de multiples formes de lissencéphalies. Leur classification actuelle, qui tient compte des malformations associées et des étiologies, permet de distinguer deux grands groupes : les lissencéphalies classiques (et leurs variants) et les lissencéphalies pavimenteuses. Dans la lissencéphalie classique ou de type 1, le cortex apparaît épaissi. Il adopte habituellement une architecture anormale à 4 couches plus ou moins désorganisées au lieu des 6 couches normales. Dans les variants de la lissencéphalie classique, il s’ajoute des anomalies extra-corticales (agénésie totale ou subtotale du corps calleux et/ou hypoplasie marquée du cervelet). Les lissencéphalies classiques et leurs variants se répartissent en plusieurs sous-groupes. Quatre se distinguent par leur étiologie génétique : anomalies du gène LIS1 (lissencéphalie isolée et syndrome de Miller-Dieker), anomalies des gènes TUBA3 et DCX, et lissencéphalies par mutation du gène ARX (syndrome XLAG, lié à l’X, avec agénésie du corps calleux). L’incidence globale de la lissencéphalie de type 1 est de l’ordre d’1/100 000 naissances. À côté de ces 4 entités, on classe également sous le terme de lissencéphalie classique les lissencéphalies isolées sans anomalie génétique identifiée, les lissencéphalies avec microcéphalie sévère (microlissencéphalie) et les lissencéphalies associées à des syndromes polymalformatifs. Les lissencéphalies pavimenteuses (anciennement type 2 ou « cobblestone ») comportent 3 entités : les syndromes de Walker-Warburg, de Fukuyama et MEB (Muscle-Eye-Brain). Elles résultent d’une désorganisation globale de l’organogenèse cérébrale. La surface corticale est irrégulière (cobblestone : pavé). Au microscope, le cortex est totalement désorganisé et ne comporte plus de couche identifiable. La prise en charge des patients lissencéphaliques est symptomatique (adaptation de l’alimentation aux troubles de déglutition, prévention des fausses routes, kinésithérapie articulaire et respiratoire, prévention des troubles orthopédiques secondaires à l’hypotonie, traitement du reflux gastro-œsophagien). L’épilepsie est souvent résistante aux traitements. L’encéphalopathie associée aux lissencéphalies est souvent très sévère, et les enfants sont dans une dépendance totale.

Abstract

Genetic and clinical aspects of lissencephaly.

The term lissencephaly covers a group of rare malformations sharing the common feature of anomalies in the appearance of brain convolutions (characterised by simplification or absence of folding) associated with abnormal organisation of the cortical layers as a result of neuronal migration defects during embryogenesis. Children with lissencephaly have feeding and swallowing problems, muscle tone anomalies (early hypotonia and subsequently limb hypertonia), seizures (in particular, infantile spasms) and severe psychomotor retardation. Multiple forms of lissencephaly have been described and their current classification is based on the associated malformations and underlying aetiology. Two large groups can be distinguished: classical lissencephaly (and its variants) and cobblestone lissencephaly. In classical lissencephaly (or type I), the cortex appears thickened, with four more or less disorganised layers rather than six normal layers. In the variants of classical lissencephaly, extra-cortical anomalies are also present (total or subtotal agenesis of the corpus callosum and/or cerebellar hypoplasia). The classical lissencephalies and the variant forms can be further divided into several subgroups. Four forms can be distinguished on the basis of their genetic aetiology: anomalies in the LIS1 gene (isolated lissencephaly and Miller-Dieker syndrome), anomalies in the TUBA3 and DCX genes, and lissencephalies caused by mutations in the ARX gene (XLAG syndrome, X-linked lissencephaly with agenesis of the corpus callosum). The incidence of all forms of type I lissencephaly is around 1 in 100,000 births. In addition to these four entities, isolated lissencephalies without a known genetic defect, lissencephalies with severe microcephaly (microlissencephaly) and lissencephalies associated with polymalformative syndromes are also included in the group of classical lissencephalies. Cobblestone lissencephaly (formally referred to as type II) is present in three entities: the Walker-Warburg, Fukuyama and MEB (Muscle-Eye-Brain) syndromes. It is characterised by global disorganisation of cerebral organogenesis with an uneven cortical surface (with a pebbled or cobblestone appearance). Microscopic examination reveals total disorganisation of the cortex and the absence of any distinguishable layers. Management is symptomatic only (swallowing problems require adapted feeding to prevent food aspiration, articular and respiratory physiotherapy to prevent orthopaedic problems resulting from hyptonia and treatment of gastrooesophageal reflux). The epilepsy is often resistant to treatment. The encephalopathy associated with lissencephaly is often very severe and affected children are completely dependent on the carer.


Mots clés : Lissencéphalie , Pachygyrie , LIS1 , DCX , ARX , TUBA3 , Miller-Dieker , Walker-Warburg , Fukuyama , MEB (Muscle-Eye-Brain) , Microlissencéphalie

Keywords: Lissencephaly , Pahygyria , LIS1 , DCX , ARX , TUBA3 , Miller-Dieker , Walker-Warburg , Fukuyama , MEB (Muscle-Eye-Brain) , Microlissencephaly


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Vol 163 - N° 5

P. 533-547 - mai 2007 Retour au numéro
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