Si la sérotonine ou 5-hydroxytryptamine (5-HT) est peut-être plus connue pour son rôle dans la régulation de l’humeur, il ne faut pas oublier qu’elle participe à la régulation de nombreuses fonctions physiologiques au niveau périphérique. La 5-HT est synthétisée à la périphérie dans les cellules entérochromaffines de l’intestin et dans le cerveau au niveau des noyaux du raphé à partir d’un précurseur, le L-tryptophane, acide aminé essentiel apporté par l’alimentation. L’action physiologique de la sérotonine est portée par une quinzaine de récepteurs sérotoninergiques regroupés en 7 familles (famille des récepteurs 5-HT₁, 5-HT₂, 5-HT₃, 5-HT₄, 5-HT₅, 5-HT₆, 5-HT₇). Hormis le récepteur 5-HT₃, récepteur canal ou « récepteur inotropique », tous sont des récepteurs couplés à une protéine G (RCPG) ou « récepteurs métabotropiques ». L’homéostasie du système sérotoninergique est assurée par des autorécepteurs sérotoninergiques, au nombre de trois (5-HT_1A, 5-HT_1B, 5-HT_1D), une enzyme de dégradation, la monoamine-oxydase de type A (MAO-A) et un transporteur sélectif (le transporteur sérotoninergique, SERT). Dans le système nerveux central (SNC), le SERT est d’ailleurs la cible de plusieurs classes d’antidépresseurs, les inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine (ISRS), les inhibiteurs de recapture de la sérotonine et de la noradrénaline et les antidépresseurs de la famille des tricycliques. L’activité antidépressive des inhibiteurs de recapture du SERT n’est cependant pas directement portée par le blocage du SERT mais par l’activation des récepteurs 5-HT postsynaptiques suite à l’augmentation de la transmission sérotoninergique (et donc de la concentration de sérotonine endogène) dans la fente synaptique qui en résulte. Les ISRS sont d’ailleurs définis comme étant des agonistes indirects des récepteurs 5-HT postsynaptiques. Parmi les différents sous-types de récepteurs sérotoninergiques, l’activation des sous-types de récepteurs 5-HT_1A, 5-HT_1B, 5-HT_1D, 5-HT_2B et 5-HT₄ faciliterait l’action sur certains symptômes de la pathologie dépressive, tandis que l’activation des sous-types 5-HT_2A, 5-HT_2C, 5-HT₃, 5-HT₆ et 5-HT₇ aurait des effets opposés sur d’autres symptômes de la pathologie. L’antidépresseur sérotoninergique idéal aurait donc une propriété agoniste des récepteurs 5-HT_1A, 5-HT_1B, 5-HT_1D, 5-HT_2B et 5-HT₄ et antagoniste des récepteurs 5-HT_2A, 5-HT_2C, 5-HT₃, 5-HT₆ et 5-HT₇ de façon à obtenir une bonne efficacité vis-à-vis de symptômes variés qui composent ces pathologies dépressives. Si la synthèse d’un tel composé peut s’avérer difficile d’un point de vue chimique, le blocage de certains récepteurs sérotoninergiques centraux en plus de l’inhibition sélective du SERT pourrait raccourcir le délai d’apparition des effets antidépresseurs et/ou d’augmenter l’efficacité de ces médicaments sur l’ensemble de la symptomatologie dépressive.

If serotonin (5-hydroxytryptamin [5-HT]) is well known for its role in mood regulation, it also impacts numerous physiological functions at periphery. Serotonin is synthetized at the periphery into the gut by intestinal enterochromaffin cells and in the central nervous system (CNS) in the raphe nucleus from the essential amino acid tryptophan. Physiological effects of 5-HT are mediated by about 15 serotoninergic receptors grouped into seven broad families (5-HT₁, 5-HT₂, 5-HT₃, 5-HT₄, 5-HT₅, 5-HT₆, 5-HT₇ receptor families). Except 5-HT₃ receptor, a ligand-gated ion channels, all the others are G protein-coupled receptors. Serotonin's homeostasis involves serotoninergic autoreceptor such as 5-HT_1A, 5-HT_1B, 5-HT_1D, the enzymatic degradation of serotonin by monoamine oxidase A (MAO-A), and a transporter (serotoninergic transporter [SERT]). In the CNS, the SERT is a key target for various antidepressant drugs such as Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRI), Serotonin Norepinephrin Reuptake Inhibitors (SNRI) and tricyclics family. However, antidepressant activity of SERT inhibitors is not directly mediated by the SERT inhibition, but a consequence of postsynaptic 5-HT receptor activation following the increase in 5-HT levels in the synaptic cleft. In pharmacology, SSRIs are defined as indirect agonist of postsynaptic receptor. Among all the 5-HT receptors, 5-HT_1A, 5-HT_1B, 5-HT_1D, 5-HT_2B and 5-HT₄ receptors activation would mediate antidepressant effects. In the meanwhile, 5-HT_2A, 5-HT_2C, 5-HT₃, 5-HT₆ and 5-HT₇ receptors activation would induce opposite effects. The best serotoninergic antidepressant would directly activate 5-HT_1A, 5-HT_1B, 5-HT_1D, 5-HT_2B and 5-HT₄ and would block 5-HT_2A, 5-HT_2C, 5-HT₃, 5-HT₆ and 5-HT₇ receptor. If the chemical synthesis of such a compound may be compromised, SERT inhibition associated with the blockade of some but not all 5-HT receptor could shorten onset of action and/or improve antidepressant efficacy on the overall symptomatology of depression.