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Résistances aux antifongiques ou comment sonder les fonctions des cellules (conférencier invité) - 16/06/16

Doi : 10.1016/j.mycmed.2016.04.010 
D. Sanglard
 Institut de microbiologie, centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV), CH-1011, Lausanne, Suisse 

Résumé

À toutes thérapies antimicrobiennes est associé le développement de résistances. Les levures et champignons pathogènes ont une capacité plus ou moins rapide d’adaptation à l’exposition aux antifongiques en condition de laboratoire ou chez les patients traités.

Notre laboratoire a sondé les différents mécanismes qui permettent aux champignons pathogènes de résister aux antifongiques utilisés en clinique. L’étude des levures de l’espèce Candida (C. albicans, C. glabrata, C. tropicalis, C. lusitaniae) a pu montrer l’étendue du répertoire des fonctions biologiques de ces organismes.

Ces fonctions sont essentiellement contrôlées par des facteurs dans lesquels des gains ou des pertes de fonctions sont détectés. Par exemple, un des mécanismes dominant de résistance fait appel au transport d’antifongiques (particulièrement les azoles) hors de la cellule (efflux). L’efflux d’azolés est assuré par des 2 systèmes de transport (transporteurs ABC et MFS). Les transporteurs ABC et MFS sont régulés par des facteurs de transcription (TAC1, MRR1 chez C. albicans, CgPDR1 chez C. glabrata), dans lesquels des mutations « gain de fonction » les convertissent en facteurs hyperactifs.

Hormis l’acquisition de mutations affectant des gènes spécifiques, les génomes de levures développant des résistances connaissent des altérations notoires, dont la formation d’isochromosomes et des recombinaisons mitotiques (C. albicans). La comparaison de génomes au cours du développement de la résistance permet d’évaluer l’impact de la pression d’antifongiques (et de l’hôte) sur la trajectoire évolutive des pathogènes. Ceci sera illustré par un exemple chez C. glabrata.

Le développement de résistances aux agents antimicrobiens s’accompagne généralement de coûts en termes de fitness chez l’hôte, et particulièrement en absence de pressions antimicrobiennes. C’est effectivement le cas lors de développement de résistances chez C. albicans. Par contre, nous avons mis en évidence le cas de C. glabrata, chez qui la résistance aux azoles est associée à un gain de virulence et de fitness dans des modèles murins d’infection. Cet effet est associé à la sur expression d’au moins une adhésine (EPA1), qui elle-même est régulée par CgPDR1, le facteur de transcription responsable de la résistance aux azolés.

En conclusion, nos investigations nous ont permis de comprendre en détail les mécanismes qui contrôlent les résistances aux antifongiques et mettent en lumière leur diversité. Ces mécanismes permettent d’approfondir les connaissances de certaines fonctions cellulaires.

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Vol 26 - N° 2

P. e1-e2 - juin 2016 Retour au numéro
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