There is a long-standing polemic concerning the usefulness of antidepressants in the treatment of major depressive disorder. In this paper, we propose to highlight some aspects of this controversy by exploring the mutual influence of psychopharmacology and trial methodologies. Indeed, antidepressant efficacy, if not proved, was accepted before antidepressant randomised controlled trials (RCTs) were run. While RCTs became a gold standard to meet the requirements of the regulatory bodies, methodological tools were required to measure outcomes and to test whether antidepressants provide statistically significant benefits as compared with a placebo. All these methodological options have nonetheless introduced fuzziness in our interpretation of study results, in terms of clinical meaningfulness and in terms of transposability to a real life settings. Additionally, selective publication raises concerns about the published literature, and results in many paradoxes. Instead of providing easy answers, the application of the RCT paradigm in MDD raises numerous questions. This is probably in the nature of all scientific studies, but it can be in contradiction with clinicians’ expectations, who want to be sure that the treatment will (or will not) work for their individual patients.

Il existe un vieux débat à propos de l’utilité des antidépresseurs dans le traitement de l’épisode dépressif majeur. Dans cet article, nous présentons certains aspects de la controverse en explorant l’influence mutuelle de la psychopharmacologie et de la méthodologie des essais. En effet, l’efficacité des antidépresseurs était, sinon prouvée, admise avant que les premières études contrôlées randomisées (ECR) ne soient conduites. Alors que les ECR devenaient, du point de vue des autorités sanitaires, le « gold standard » pour l’évaluation des médicaments, il devenait nécessaire d’adopter des outils méthodologiques permettant de mesurer des critères de jugement et de tester si les antidépresseurs permettaient l’obtention d’une différence statistiquement significative par rapport au placebo. Ces options méthodologiques ont néanmoins introduit du flou quand à l’interprétation des résultats des ECR, notamment en terme de significativité clinique et de transposabilité « à la vraie vie ». Au-delà, la publication sélective des ECR impacte la validité de la littérature publiée et résulte en de nombreux paradoxes. Ainsi, au lieu de fournir des réponses simples, l’application du paradigme de l’ECR à l’épisode dépressif majeur soulève de nombreuses questions. Il en va probablement de même pour toutes les études scientifiques, mais dans ce cas précis, cela rentre en contradiction avec les attentes des cliniciens qui veulent être sûr que leur traitement sera efficace (ou pas) pour leurs patients.