Le pronostic du mélanome métastatique s’est considérablement amélioré ces dernières années, grâce aux thérapies ciblées mais aussi aux avancées en immunothérapie. L’activation du système immunitaire à visée anticancéreuse qui n’avait, jusqu’à présent, pas fait ses preuves avec l’interféron, l’interleukine, ou les vaccinations, est maintenant une réalité par le blocage de certains « points de contrôle » immunologiques. L’interaction de CTLA4 avec ses ligands a été le premier frein physiologique de l’immunité, levé efficacement par l’ipilimumab, améliorant ainsi significativement la survie globale des patients et apportant un bénéfice thérapeutique indéniable malgré un faible nombre de patients répondeurs (10 à 15 %) et une toxicité importante (environ 25 % d’effets secondaires de grade 3–5). Les anti-PD1 sont rapidement apparus comme une deuxième génération de bloqueur de point de contrôle plus efficace et moins toxique. Deux anti-PD1, le nivolumab et le pembrolizumab, ont déjà obtenu une autorisation de mise sur le marché en première ligne de traitement du mélanome métastatique et sont en développement dans de nombreuses autres tumeurs. Il reste néanmoins plusieurs interrogations : la place des anti-PD1 par rapport aux inhibiteurs de BRAF chez les patients dont le mélanome est porteur d’une mutation de BRAF, leur association possible à une radiothérapie, ou à des thérapies ciblées, la durée optimale de traitement, leur efficacité en traitement adjuvant des mélanomes à haut risque de récidive. L’association nivolumab et ipilimumab, autorisée aux États-Unis, mais pas encore en Europe, montre des taux de réponses supérieurs à ceux de la monothérapie mais au prix d’une toxicité majeure.

The treatment of metastatic melanoma dramatically changed over the last years. Two therapeutic revolutions emerged in parallel, targeted anti-BRAF and anti-MEK therapies, for patients BRAFV600 mutated and immunotherapy with immune checkpoint blockers using anti-CTLA-4 then anti-PD1 monoclonal antibodies. Indeed, melanoma immunotherapy was a golden objective for many years but in spite of important efforts using cytokines (interferon, interleukin) and different vaccine approaches no objective improvement of patients ‘prognosis was obtained. Ipilimumab, authorized in 2011, was the first drug which showed a benefit of overall survival in patients with metastatic melanoma in spite a low response rate (10–15) and the occurrence of about 25% of serious toxicity. Anti-PD1 appear as a new generation of immune checkpoint blockade with response rates between 30 to 40% of the patients, a proven overall survival benefit as compared with chemotherapy or ipilimumab and less toxicity than ipilimumab. Two molecules, pembrolizumab and nivolumab were recently approved in monotherapy, for metastatic melanoma. Several questions remain unresolved: the respective indications of anti-PD1 and targeted therapies in first line therapy in patients with BRAF mutant melanoma, the benefit of combining immunotherapy with radiotherapy or with targeted therapies, the optimal treatment duration, and the benefit of the anti-PD1 in the adjuvant setting. The combination of ipilimumab and nivolumab, recently approved by the FDA but not yet in Europ, shows an improvement of the objective response rates (50-57%) and progression free survival compared with nivolumab but is associated with an higer incidence of serious adverse events (more than 50%).