L’indoxyl sulfate régule l’expression du transporteur P-glycoprotéine via aryl hydrocarbon receptor - 20/09/16
Résumé |
Introduction |
L’insuffisance rénale chronique (IRC) est associée à des modifications importantes du métabolisme et de l’élimination des médicaments. La diminution de leur élimination rénale constitue la principale cause mais certains médicaments avec une élimination principalement hépatique ont aussi des demi-vies altérées. L’IRC peut modifier la fonction et l’expression d’enzymes et de transporteurs impliqués dans le métabolisme des médicaments. Les toxines urémiques indoliques telles que l’indoxyl sulfate (IS) activent un facteur de transcription, aryl hydrocarbon receptor (AhR). L’objectif de ce travail est d’étudier les effets de l’IS sur l’expression et l’activité du transporteur d’efflux cellulaire P-glycoprotéine (P-gp), codé par ABCB1.
Matériels et méthodes |
Les taux d’ARNm d’ABCB1 ont été étudiés par RT-PCR, les taux de P-gp par cytométrie en flux et par western-blot. L’activité de P-gp a été mesurée à l’aide de la rhodamine 123 en présence ou non d’un inhibiteur, le vérapamil. Le rôle d’AhR a été étudié en utilisant des ARN interférant. Les patients transplantés ont été recrutés à l’AP-HM.
Résultats |
Dans la lignée cellulaire de carcinome hépatocellulaire humain (HepG2), l’IS augmente le taux d’ARNm codant pour P-gp ainsi que celui de la protéine. L’IS augmente également l’activité d’efflux de ce transporteur, effet partiellement inhibé en présence de vérapamil. Ces effets de l’IS sont AhR-dépendants. La dioxine, un agoniste très connu d’AhR, à l’instar de l’IS, augmente l’expression de P-gp. Chez des patients transplantés cardiaques et rénaux traités par la ciclosporine (un substrat de P-gp) et présentant une IRC (n=109), ceux qui présentent des taux plus élevés d’IS ont besoin de doses plus élevées de ciclosporine pour atteindre le niveau sanguin cible de ce médicament.
Discussion |
Nous avons montré que l’IS augmente l’activité de P-gp, un transporteur d’efflux de xénobiotiques, via l’activation d’AhR. Ces résultats suggèrent que les toxines urémiques indoliques et d’autres agonistes d’AhR pourraient moduler la biodisponibilité des médicaments à élimination non rénale au cours de l’IRC.
Conclusion |
Les transporteurs de médicaments sont une nouvelle cible des toxines urémiques, via l’activation d’AhR, ouvrant de nouvelles perspectives pour comprendre les effets secondaires des médicaments au cours de l’IRC.
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Vol 12 - N° 5
P. 411-412 - septembre 2016 Retour au numéroBienvenue sur EM-consulte, la référence des professionnels de santé.
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