Les calpaïnes sont des cystéines protéases ubiquitaires. La calpastatine, leur inhibiteur naturel, est également ubiquitaire. Il a été montré grâce à un modèle murin sur-exprimant la calpastatine (souris transgéniques : CalpTG) que la diminution de l’activité des calpaïnes protège contre les lésions rénales, vasculaires et inflammatoires induites par l’angiotensine II. Or, l’angiotensine II favorise le vieillissement cardiovasculaire. Nous avons émis l’hypothèse que les souris CalpTG seraient protégées des lésions liées au vieillissement.

Nous avons analysé les reins, cœurs, aortes, cerveaux et peaux de souris contrôles et CalpTG âgées de 2 mois et 2ans, et effectué une analyse transcriptomique comparative du cortex rénal de ces 4 groupes (RNA-Seq). Nous avons effectué une analyse de l’infiltrat inflammatoire par cytométrie tissulaire sur un deuxième groupe d’animaux indépendant. La réponse inflammatoire a été étudiée in vivo dans un modèle de péritonite à cristaux d’urate de sodium (MSU) et in vitro sur des macrophages de souris contrôles et CalpTG.

Les souris CalpTG de 2ans sont protégées contre la fibrose et la dégradation de la fonction rénale et contre le remodelage cardiovasculaire alors que les souris contrôles présentent des lésions dues au vieillissement dans l’ensemble des organes étudiés. De plus, les marqueurs de sénescence au niveau rénal (p21, β-galactosidase, décroissance de la longueur des télomères) sont plus faibles chez les souris CalpTG. L’analyse comparative par RNA-Seq révèle des différences marquées entre CalpTG et contrôles âgées, principalement dans les voies de signalisation impliquées dans la fibrose et l’inflammation. Les souris CalpTG présentent moins d’infiltrat macrophagique lié au vieillissement et une moindre production d’IL-1α et IL-1β en réponse au MSU. In vitro, la synthèse d’ARNm d’IL-1α et IL-1β par les macrophages issus des souris CalpTG est réduite et la sécrétion d’IL-1α est diminuée en réponse aux activateurs de l’inflammasome.

L’inhibition spécifique des calpaïnes limite le développement des lésions inflammatoires liées à l’âge notamment en diminuant la synthèse et la maturation de l’IL-1α, suggérant que les calpaïnes sont un médiateur important du vieillissement rénal.

Les calpaïnes sont des médiateurs du vieillissement rénal et vasculaire, leur inhibition pourrait protéger contre la progression de la maladie rénale chronique.