Le domaine de la cytogénétique tumorale et constitutionnelle a été récemment bouleversé par la mise en évidence d’un nouveau type de réarrangements complexes et massifs du génome, baptisé « chromothripsis » (de chromos pour chromosome et du grec thripsis pour briser en éclats), dans lequel de multiples réarrangements (jusqu’à plusieurs centaines) se produisent au cours d’un seul événement cellulaire pour aboutir à la formation d’un ou de plusieurs chromosomes fortement remaniés, à l’image d’un patchwork.

Plusieurs caractéristiques communes confèrent une signature particulière au phénomène de chromothripsis, permettant de le distinguer des réarrangements chromosomiques complexes « classiques ». Ainsi, une définition préliminaire du chromothripsis a été proposée, à savoir : un remaniement pour lequel un minimum de 10 segments d’un seul chromosome sont impliqués dans le remaniement, avec pas plus de trois niveaux différents d’anomalies du nombre de copies.

L’existence d’un tel phénomène cataclysmique au sein d’une cellule suscite de nombreuses interrogations quant à sa formation et à son impact sur le fonctionnement cellulaire et la pathologie.

Il s’avère que la plupart des chromothripsis congénitaux ont pour origine la lignée germinale ou les premières divisions embryonnaires. Toute une série d’événements au cours de cette période péri-conceptionnelle peuvent en effet intervenir dans la mise en place du chromothripsis.

Dans le sexe masculin, le phénomène de chromothripsis peut être envisagé au cours des divisions pré-méiotiques ou durant la prophase de la première division méiotique, mais aussi lors de la phase de différenciation des spermatozoïdes. La survenue d’un chromothripsis au cours de l’ovogenèse doit aussi être considérée du fait de la durée particulière de la méiose féminine et des risques accrus d’exposition des chromosomes aux agents endogènes et exogènes de cassures de l’ADN. Enfin, le chromothripsis peut voir le jour au cours des premières divisions embryonnaires qui semblent se caractériser par une instabilité chromosomique accrue, un contrôle du cycle cellulaire très permissif et de fréquentes anomalies de la ségrégation des chromosomes et du clivage des blastomères.

Dans certains cas, la réorganisation complexe des chromosomes qui s’opère, pourrait permettre à la cellule de conserver un statut équilibré à son génome. Le recours à des modes simples de réarrangement comme le NHEJ permet de résoudre rapidement la pulvérisation chromosomique au prix de la génération de remaniements ultra-complexes, mais qui peuvent parfois s’avérer stables et compatibles avec la vie.

La découverte du phénomène de chromothripsis témoigne de la complexité insoupçonnée des phénomènes de restructuration chromosomique et démontrent avec force que « la mécanique chromosomique » ne nous a pas encore livré tous ses secrets. Le phénomène de chromothripsis fournit de nouvelles pistes pour l’étude de pathologies congénitales complexes pour lesquelles l’étiologie restait encore inconnue et les mécanismes de formation mal compris. En dehors du contexte physiopathologique, il relance aussi la discussion sur le rôle des remaniements chromosomiques dans les processus de spéciation au cours de l’évolution et sur le modèle des équilibres ponctués.