Une nanoparticule (ou particule « ultrafine ») est une particule dont au moins une des dimensions est inférieure à 100nm. Elles sont fortement suspectées d’avoir des effets négatifs sur l’environnement, et sur la santé quand elles sont inhalées ou qu’elles pénètrent le corps via la peau, le tube digestif ou une injection médicamenteuse. Par exemple, nous travaillons sur l’oxyhydroxide d’aluminium (alum), un composé nano-cristallin formant des agglomérats, utilisé pour ses propriétés d’adjuvant vaccinal depuis 1927. Généralement bien toléré, l’alum pourrait être à l’origine de troubles chroniques chez des sujets prédisposés.

Nous avons observé qu’une petite proportion de sujets d’âge médian ayant reçu des vaccins aluminiques présente de façon retardée des myalgies diffuses, un état d’épuisement chronique et des troubles cognitifs invalidants. Ces symptômes sont associés à la persistance prolongée (jusqu’à>12ans) de macrophages chargés en agrégat de nanoparticules d’alum aux sites d’injections i.m. antérieures, constituant une lésion nommée myofasciite à macrophages (MFM). Les manifestations sont celles du syndrome de fatigue chronique/encéphalomyélite myalgique (CIM 10 G93.3 de l’OMS). Les troubles cognitifs stéréotypés étudiés par F.-J. Authier rappellent ceux des travailleurs exposés aux particules d’aluminium inhalées. Le tableau clinique de ces patients, dont 650 sont passés dans notre de référence, a été utilisé par Y. Shoenfeld comme paradigme du « syndrome auto-immun/inflammatoire induit pas les adjuvants » (ASIA).

Nous venons d’identifier avec B. Mograbi (CNRS, Nice) des facteurs de susceptibilité probablement impliqués dans la biopersistance particulièrement longue de l’adjuvant chez nos patients. Il s’agit de 7 polymorphismes dans 5 gènes de la machinerie la xéno/autophagie impliquée dans la solubilisation intracellulaire des particules minérales (p<0.0001 à p<0.04) avec un possible effet cumulatif des SNPs : plus d’un variant est détecté chez 93 % des patients (n=365) contre seulement 14 % des sujets sains du projet 1000 gnomes. Certains de ces variants ont été impliqués dans la formation de granulomes dans la maladie de Crohn. Par ailleurs, une élévation sélective du MCP-1/CCL2 a été identifiée dans la circulation des patients, ce chimioattractant majeur des monocytes étant connu pour les variations interindividuelles importantes de sa production, liées à l’âge et à des facteurs génétiques et environnementaux.

Nos études expérimentales ont montré que la longue biopersistance intracellulaire de l’alum concerne aussi bien les particules observées au site d’injection que celles transportées à distance. Chez la souris les particules, telles que des nano-hybrides aluminiques fluorescents ou de l’adjuvant marqué à l’aide de nano-diamants, injectées dans le muscle sont en effet transportées par des cellules de la lignée monocytaire, d’abord vers les ganglions lymphatiques de drainage puis, probablement via le canal thoracique, vers la circulation sanguine, avec une accumulation retardée et progressive dans le cerveau (cellules microgliales). Quoique constante, la pénétration cérébrale reste extrêmement faible en conditions normales ce qui est cohérent avec la bonne tolérance générale à l’alum malgré son potentiel neurotoxique. Néanmoins, la biodistribution systémique et cérébrale des particules augmente considérablement sous l’influence de la signalisation MCP-1/CCL2.

Notre dernière étude montre une toxico-cinétique étonnante de l’alum chez la souris, non dépendante de la dose mais apparemment dépendante de la taille des aggrégats (seuls les petits aggrégats de taille bactérienne1–4μm, plus facilement phagocytés, sont responsables d’une élévation de l’Al cérébral et de troubles du comportement à 6 mois) suggérant que l’intolérance aux adjuvants relève des lois de la toxicologie des petites particules et non de la toxicologie classique liée à la dose.