L’activation de la voie Sonic Hedgehog (Hh) est observée dans les carcinomes basocellulaires (CBC). Un inhibiteur de la voie Hh a prouvé son efficacité antitumorale pour le traitement des CBC localement avancés (laCBC). Cependant, des cas de résistances primaires (RI) (progression de plus de 30 % sous traitement) et secondaires (RII) (récidive tumorale sous traitement après une réponse initiale) et d’ autre part des maladies stables (S) (tumeur non modifiée après 6mois de traitement) sont rapportés mais la fréquence de ce type de réponse sous traitement n’est pas connue. Dans ce travail, nous avons cherché à identifier la fréquence et les mécanismes moléculaires des RI, RII et S dans une cohorte de patients laCBC traités par vismodegib.

Les données de patients traités par vismodegib pour un laCBC ont été collectées dans 10 centres hospitaliers. Pour chaque centre, le nombre de RI, RII et S était rapporté. L’âge, le sexe, la localisation de la tumeur, le contexte de syndrome de Gorlin ou non, et les antécédents de radiothérapie (RXT) et/ou de chimiothérapie (CHT) ont été relevés ainsi que le délai d’apparition de la reprise évolutive tumorale sous traitement. Dans un sous groupe de tumeurs, l’activation de la Voie Hh était analysée par étude de l’expression de Gli1 par PCR quantitative, et les mutations de la voie Hh était observées par séquençage d’exome.

Sur les 207 patients analysés, 10 cas de RI (4,8 %), 18 cas de RII (8,7 %) et 19 (9,2 %) cas de S ont été observés. Parmi les RI, 3/10 patients étaient porteurs du syndrome de Gorlin, 3/10 avaient été traités antérieurement par RXT, et 2/10 par CHT. Parmi les RI analysés au plan moléculaire (n=4) ; seulement 25 % avaient une activation de la voie Hh. Parmi les RII, 3/18 étaient porteurs du syndrome de Gorlin, 1/18 avait été traité par RXT et 1/18 par CHT. Une mutation somatique de SMO était détectée chez toutes les tumeurs RII étudiées (n=4). Le délai moyen d’apparition des RII était de 13mois (6–24mois). Au total, 2/19 patients stables étaient atteints d’un syndrome de Gorlin, aucun n’avait eu de la CHT, et 6/19 avaient reçu de la RXT.

Les cas de RI, RII et S sous vismodegib sont peu fréquents. L’analyse moléculaire a montré que les RIs n’ont plus d’activation de la voie et sont donc pas répondeurs et que les RII sont liées à l’apparition de mutation de SMO. Le contexte génétique et l’existence d’une CHT préalable ne semblent pas influencer l’apparition des résistances. En revanche, les antécédents de radiothérapie sont plus fréquents dans les cas de RI (30 %) et de S (31 %).

Les résistances au cours du traitement par vismodegib sont peu fréquentes. Les RII semblent liées à une mutation de SMO alors que dans la majorité des RI étudiés, la voie Hh n’est pas activée suggérant des mécanismes moléculaires indépendants et non sensibles au vismodegib.