L’ipilimumab est un anticorps monoclonal anti-CTLA4 utilisé dans le traitement des mélanomes métastatiques non résécables et peut être responsable d’effets indésirables immunomédiés tels que les hépatites aiguës.

Une hépatite cytolytique et cholestatique de grade 3–4 a été observée chez deux patients après respectivement 2 et 3 cures d’ipilimumab. Une première ligne d’immunothérapie par anticorps anti-PD1 (nivolumab et pembrolizumab) avait été antérieurement administrée sans intervalle libre entre les deux traitements. Il s’agissait d’hépatites à prédominance cytolytique (de 15 à 18N) avec cholestase modérée, sans insuffisance hépatocellulaire. Un bilan étiologique comportant sérologies virales, bilan auto-immun et échographie hépatique était négatif dans les 2 cas. L’ipilimumab était suspendu. Une corticothérapie orale à forte dose (1mg/kg/j) permettait, dans un premier temps, une amélioration du bilan hépatique. Une aggravation secondaire conduisait à la réalisation d’une biopsie hépatique (PBH) révélant un aspect d’hépatite aiguë avec nécrose hépatocytaire subtotale dans le cas 1, plus modérée dans le cas 2. Y étaient associés une cholangite neutrophilique et un infiltrat lymphocytaire CD8+ évoquant un mécanisme différent de celui des hépatites auto-immunes classiques. L’imputabilité de l’ipilimumab était retenue. Le cas 1 nécessitait alors des bolus de corticoïdes relayés par une corticothérapie orale à 2mg/kg/j avec décroissance lente, permettant une normalisation du bilan hépatique. Le cas 2 était traité per os à 2mg/kg/j, mais compte tenu d’une corticodépendance et d’effets indésirables, du mycophénolate mofétil était introduit, avec succès (Fig. 1).

Les hépatites immunomédiées de grade 3–4 sous ipilimumab ont été rapportées dans la littérature mais restent rares. Des algorithmes de prise en charge ont été proposés. Un bilan étiologique est nécessaire pour éliminer les diagnostics différentiels. La PBH, rarement réalisée en pratique, devrait s’envisager en cas d’atteinte grave. Dans ces formes modérées à sévères, une attitude agressive et précoce par corticothérapie à fortes doses est préconisée, avec bolus si formes sévères d’emblée. La décroissance doit être lente et progressive (>1mois) pour limiter les rechutes. En cas de corticodépendance ou corticorésistance, le recours aux immunosuppresseurs peut être envisagé même si peu de cas ont été rapportés. Dans notre expérience, en terme de toxicité, l’administration d’anti-PD1 puis d’ipilimumab (sans période de « wash out ») pouvait s’apparenter à l’administration concomitante des deux molécules et a pu favoriser la sévérité du tableau.

Une surveillance étroite du bilan hépatique est indispensable lors de l’utilisation d’ipilimumab et en cas de séquence avec les anti-PD1, du fait d’un risque de toxicité exacerbé. Dans les formes graves, l’analyse du pattern histologique après PBH permettrait de mieux orienter le choix d’une éventuelle thérapie immunosuppressive.