Les thérapies ciblées permettent d’améliorer la survie au stade de mélanome avancé. L’association cobimétinib et vémurafénib est recommandée en traitement de première ligne de mélanome non résécable ou métastatique BRAF muté V600. L’AMM du cobimétinib a été obtenue en novembre 2015. Ces molécules sont bien tolérées mais peuvent induire une toxicité dermatologique sévère. Nous rapportons 2 observations de toxidermie sévère sous vémurafénib–cobimétinib.

Le 1^er patient, âgé de 61 ans, présentait un mélanome dorsal, BRAF muté, multimétastatique. En 1^re ligne, sous vémurafénib était apparu un rash généralisé de grade 3 entraînant son arrêt. Après 4 cures de pembrolizumab, l’évolution était défavorable avec progression métastatique. En situation d’impasse thérapeutique et après décision en RCP, le traitement par vémurafénib demi-dose associé au cobimétinib était repris. À J5, le patient présentait une éruption maculopapuleuse du tronc avec zones décollables en peau lésée touchant 5 % de la surface corporelle, des érosions de la muqueuse buccale et génitale (Fig. 1). Le diagnostic de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) était retenu avec arrêt immédiat des traitements permettant une évolution cutanéomuqueuse favorable. La 2^e patiente, âgée de 43 ans, était suivie pour un mélanome rectal multimétastatique, BRAF muté. Elle avait reçu 6 cures de pembrolizumab en 1^re ligne. Devant l’évolutivité de la maladie, une 2^e ligne par vémurafénib–cobimétinib était débutée. À J8, la patiente présentait un rash maculopapuleux diffus avec hyperthermie puis une défaillance cardiaque sévère (Fig. 2). Il existait une hyperleucocytose à neutrophiles sans éosinophilie, une insuffisance rénale aiguë, une hypertriglycéridémie et une cytolyse hépatique. Le diagnostic retenu était celui de DRESS avec atteinte rénale, hépatique, cardiaque, pulmonaire associé à un syndrome d’activation macrophagique. Une amélioration clinicobiologique était constatée grâce à l’arrêt des thérapies ciblées et une corticothérapie systémique.

La survenue de rash sous thérapie ciblée est peu sévère dans trois-quarts des cas. Dans la littérature, il est décrit 3 observations de DRESS et 6 nécrolyses épidermiques toxiques sous vémurafénib seul. Aucun cas de toxidermie grave n’a été décrit sous cobimétinib ou en association avec vémurafénib. Le délai d’apparition du DRESS chez notre patiente est inhabituel (8jours) mais décrit aussi dans la littérature. Dans nos 2 observations, et au vu des données, le vémurafénib semble être le plus imputable au développement de toxidermie sévère, sans qu’on puisse exclure l’implication du cobimétinib.

Il s’agit d’une première observation de DRESS et de SSJ sous association vémurafénib–cobimétinib. Il est nécessaire, dès l’introduction du traitement, de surveiller l’apparition d’un rash cutané et de rechercher des signes de toxidermie grave sans se contenter d’une simple gradation de l’éruption.