Les molécules de costimulation négatives comme Cytotoxic T Lymphocite Assiociated Antigen 4 (CTLA-4) ou Programmed Cell Death Protéin-1 (PD-1) sont impliquées dans les mécanismes de tolérance qui permettent au système immunitaire de ne pas réagir contre les composants du soi. Quand ces récepteurs présents à la surface des lymphocytes T se lient à leurs ligands, ils induisent un signal négatif au lymphocyte le rendant incapable de s’activer pleinement en présence de son antigène, ce qui est utile dans une situation d’autoréactivité. Dans un contexte tumoral, les lymphocytes T infiltrant la tumeur se révèlent être fréquemment dans cet état dit « anergique » du fait de l’expression des ligands de CTLA-4 et de PD-1 dans le micro-environnement avec pour conséquence une immunité antitumorale défaillante. L’utilisation d’anticorps thérapeutiques spécifiques de ces récepteurs ou de leurs ligands a pour principal objectif de bloquer leurs interactions permettant de lever l’inhibition des lymphocytes T antitumoraux. Malheureusement, cet effet touche l’ensemble des lymphocytes et peut perturber également la régulation négative des lymphocytes ayant des spécificités autoréactives. Ainsi, une proportion importante des patients traités par ces molécules développent des symptômes liés à une activation lymphocytaire systémique de type auto-immun touchant différents tissus et organes et appelés « effets indésirables liés à l’immunité (EILI) » ou Immune-Related Adverse Events (irAEs).

Cet article résume les données scientifiques montrant l’implication de ces molécules dans la tolérance et leur implication dans les maladies auto-immunes. Il détaille les EILI rapportés chez les patients traités et résume les recommandations de surveillance et de prise en charge de ces patients.

The immune checkpoint molecules such as CTLA-4 and PD-1 are involved in the tolerance mechanisms preventing the immune system to react against the self-antigens. When these receptors expressed on the lymphocyte membrane, bind to their ligands, they induce a negative signal to the cell which becomes unable to be completely activated in the presence of its antigen. In a context of tumor, the infiltrating T cells are frequently exhausted due to the expression of CTLA-4 and PD-1 ligands by the microenvironment impairing the antitumoral immunity. The use of antagonistic antibodies targeting these receptors or their ligands (called checkpoint inhibitors) aims to block their interaction unbalancing the negative regulation of the antitumoral lymphocytes. However, this effect affects all lymphocytes and may also disrupt the negative regulation of the peripheral autoreactive lymphocytes. Thus, a significant proportion of patients treated by these molecules develop immune-related symptoms affecting different tissues and organs due to lymphocyte activation. These symptoms are called immune-related adverse events (irAEs).

This article aims to summarize the scientific data demonstrating the implication of these molecules in the tolerance mechanisms and in the autoimmune diseases. It also reports on the IrAEs observed in treated patients and gives an outline of guidelines to monitor and manage these patients.