Dans la maladie de Parkinson (MP), les troubles du contrôle des impulsions (TCI) sont fréquents chez les patients traités par agonistes dopaminergiques (AD). Une héritabilité forte de ces troubles a été suggérée dans la population générale et dans la MP.

Notre objectif était d’identifier les gènes associés aux TCI dans la MP en comparant les séquences d’exomes chez les patients avec et sans TCI.

Nous avons comparé 36 patients parkinsoniens avec (n=18) ou sans (n=18) TCI appariés sur le sexe et l’âge de début de la MP. Le séquençage a été réalisé avec le kit MedExome SeqCap EZ (Roche) et le séquenceur NexSeq 500 (Illumina). Les variants avec impact fonctionnel élevé (caddscore≥12,37) ont été sélectionnés. Leur fréquence allélique et leur distribution dans les pathways et les gènes ont été analysées par single et skat-O tests, puis répliquées dans la cohorte Parkinson's Progression Markers Initiative (PPMI).

L’analyse de la distribution des 6953 variants sélectionnés a permis d’identifier une liste de 5 pathways associés aux TCI (p<1×10−2). L’association avec la « voie activatrice des adénylates cyclases » (p=1,6×10−3) était répliquée dans la cohorte PPMI (p=2,0×10−2 ; Fisher's combined p=3,7×10−4). Parmi les 10 variants les plus associés aux TCI (p<0,001), des variants dans 2 gènes (RasGRF2 et PDE2A) étaient impliqués dans la voie de transduction de l’AMPc et de ERK.

Nos résultats sont cohérents avec l’importance des voies de transduction dépendantes de l’AMPc et de ERK démontrée dans les modèles animaux d’addiction et de plasticité induite par la dopamine. La limite essentielle de cette analyse tient au faible nombre de sujets étudiés, aucun des variants identifié ne passant les seuils de significativité après correction pour comparaisons multiples.

Nos résultats suggèrent que les gènes impliqués dans les voies de transduction en aval des récepteurs couplés aux protéines G participent à la susceptibilité génétique des TCI dans la MP.Informations complémentaires Michael J Fox foundation, IHU-A-ICM.