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Impact de l’aprépitant sur le risque d’encéphalopathie sous ifosfamide : à propos de 5 cas - 22/03/17

Doi : 10.1016/j.phclin.2017.01.062 
J. Arcizet 1, A. Schmitt 1, B. Coudert 2, J. Coutet 3, , P. Fumoleau 2, N. Isambert 2
1 Service pharmacie, centre Georges-François-Leclerc, Dijon, France 
2 Service d’oncologie médicale, centre Georges-François-Leclerc, Dijon, France 
3 Service pharmacie, centre hospitalier William-Morey, Chalon-sur-Saône, France 

Auteur correspondant. 4, rue Capitaine-Drillien, Chalon-sur-Saône, France.

Résumé

L’aprépitant, molécule antiémétique, est à la fois inhibiteur et inducteur enzymatique du cytochrome P450 3A4. L’ifosfamide, cytotoxique alkylant et hautement émétisant, est métabolisé par ce cytochrome pour devenir actif. Il est, cependant, également métabolisé en métabolites inactifs mais neurotoxiques. Cette association médicamenteuse pourrait alors provoquer une encéphalopathie dans certains cas. L’objectif de notre étude a été d’étudier s’il existait un lien entre la survenue d’encéphalopathie sous ifosfamide et la prise concomitante d’aprépitant.

Nous avons recensé le nombre de patients ayant déclaré une encéphalopathie sous ifosfamide de janvier 2014 à janvier 2016 dans notre établissement et recherché la prise associée d’aprépitant ainsi que les modalités de survenue de l’effet indésirable.

Quarante-sept patients ont été traités par ifosfamide durant cette période et 22 d’entre eux ont également reçu l’aprépitant. Au total, 5 cas d’encéphalopathies parmi les 47 patients initiaux ont été recensés : 4 avaient pris de l’aprépitant. Pour 4 des 5 cas, l’encéphalopathie ne s’est déclarée qu’après une deuxième voire troisième cure d’ifosfamide. Le bleu de méthylène, antidote, a été utilisé une seule fois ; le traitement ayant consisté en une simple hydratation pour les autres. Trois patients sur 5 avaient une fonction rénale normale et 2 une insuffisance rénale modérée.

Les 5 cas identifiés nous ont permis de comprendre un peu plus l’implication de l’aprépitant et son mécanisme d’action dans l’apparition des cas d’encéphalopathie. En effet, 18 % (4/22) de nos patients ayant reçu de l’aprépitant ont déclaré une encéphalopathie sous ifosfamide contre 4 % (1/25) sans cet agent antiémétique. Si l’encéphalopathie sous ifosfamide est due aux métabolites neurotoxiques 2- et 3-dichloroéthylifosfamide et chloroacétaldéhyde, cela suggère que le rôle inducteur enzymatique de l’aprépitant soit certainement essentiel au mécanisme d’apparition d’un tel effet indésirable. De plus, 80 % des patients ont développé cette encéphalopathie sous ifosfamide après une seconde voire troisième administration d’agent anticancéreux. Cette observation concorde avec le délai nécessaire à une induction enzymatique effective. En effet, cette dernière s’installe progressivement et perdure plusieurs semaines. D’autres facteurs de risques ne sont certainement pas à exclure (fonction rénale, traitements associés, situation clinique du patient). Par conséquent, l’aprépitant doit être prudemment utilisé avec l’ifosfamide. En cas d’absolue nécessité, une surveillance rapprochée du patient est alors nécessaire.

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Vol 52 - N° 1

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