Les antiplaquettaires anti-P2Y12 occupent une place essentielle en association à l’aspirine en cardiologie et en neurologie interventionnelle. Toutefois, la réponse biologique au clopidogrel, thiénopyridine de deuxième génération, est insuffisante chez environ 30 % des sujets. Parmi les causes de variabilité individuelle de réponse ont été impliqués l’âge avancé, un IMC élevé, le diabète, ou encore un défaut de métabolisation hépatique de la pro-drogue, notamment d’origine génétique, comme démontré initialement par notre groupe. Selon les études, une réponse antiplaquettaire insuffisante est plus ou moins associée à un sur-risque de thrombose, et inversement pour le risque hémorragique. Ainsi, le concept de « résistance biologique » a conduit à la mise en place de deux larges études cliniques (Gravitas et Arctic) visant à analyser l’intérêt d’une adaptation thérapeutique. De façon surprenante, aucun bénéfice clinique n’en a résulté et une adaptation thérapeutique n’est actuellement préconisée qu’au cas par cas. Le développement de nouveaux anti-P2Y12, prasugrel et ticagrelor, a permis de disposer de molécules plus puissantes à l’effet plus prédictible, avec, en contrepartie, un risque hémorragique accru. Cela a conduit à modifier nos pratiques et à réfléchir sur une durée optimale de traitement en fonction des caractéristiques et des facteurs de risque du patient, plutôt que sur une modulation des doses. C’est l’inverse qui se produit avec la recherche de la dose optimale d’aspirine. En effet, un nombre croissant d’études suggère qu’un doublement de dose ou un fractionnement en deux prises confèrent à l’aspirine une meilleure efficacité. Ces conclusions ont indéniablement une part spéculative et la biologie est inconstamment associée à la clinique. En effet, l’effet des antiplaquettaires est généralement mesuré par leur potentiel d’inhibition de l’agrégation plaquettaire, le plus souvent en sang total, ce qui est une évaluation indirecte et non spécifique avec intervention probable de nombreux autres facteurs intra- ou extra-plaquettaires. Les deux méthodes plus spécifiques que sont le test VASP pour les anti-P2Y12 et le dosage du thromboxane B2 pour l’aspirine ne sont d’ailleurs qu’imparfaitement corrélées à l’agrégation. Nous ferons le point sur la pharmacologie des antiplaquettaires et les causes de « résistance », les failles des méthodes d’études pharmacodynamiques et les travaux récents quant à la conduite à tenir devant un syndrome hémorragique.