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Épisodes maniaques et délirants aigus après traitement par sous idélalisib et ibrutinib. Première observation - 22/05/17

Doi : 10.1016/j.revmed.2017.03.204 
S. De Almeida Chaves 1, , T. Comont 2, E. Dufranc 1, S. Laclau 3, V. Nicolai 4, K. Delavigne 2, P. Cougoul 5, S. Ollier 6, D. Adoue 7, L. Ysebaert 8, O. Beyne-rauzy 9
1 Service de médecine interne, CHU de Toulouse, Toulouse, France 
2 Médecine interne, IUCT d’Oncopole, Toulouse, France 
3 Médecine interne, CHU de Purpan, Toulouse, France 
4 Oncologie, oncopole de Toulouse, Toulouse, France 
5 Médecine interne et immunopathologie clinique, institut universitaire du cancer, Toulouse, France 
6 Médecine interne et immunopathologie clinique, institut universitaire du cancer, Toulouse-Oncopole, Toulouse, France 
7 Service de rhumatologie et immunologie clinique, place Du-Docteur-Baylac, Toulouse, France 
8 Service d’hématologie, IUCT d’Oncopole, Toulouse, France 
9 Service de médecine interne et immunopathologie clinique, institut universitaire du cancer, avenue Irène-Joliot-Curie, Toulouse, France 

Auteur correspondant.

Résumé

Introduction

L’idélalisib (inhibiteur de la phosphatidylinositol 3-kinase δ) et l’ibrutinib (inhibiteur de la bruton tyrosine kinase) sont deux molécules à prise orale ayant démontré leur efficacité dans leucémie lymphoïde chronique (LLC), et la maladie de Waldenström. Les principaux effets secondaires de ces médicaments sont d’ordre digestif, infectieux et hématologique. Nous rapportons le cas d’une patiente, suivie pour une LLC, ayant présenté deux épisodes psychiatriques aigus après instauration de l’idélalisib puis de l’ibrutinib.

Observation

Une patiente de 68 ans était suivie pour une LLC stade C de Binet compliquée d’une anémie hémolytique auto-immune à anticorps froids depuis 2011. Elle a tout d’abord reçu une corticothérapie 1mg/kg avec une décroissance jusqu’en juin 2012 permettant l’obtention d’une réponse sur l’hémolyse mais avec une rechute deux mois plus tard traitée. La corticothérapie à 1mg/kg était de nouveau instaurée associée à du rituximab (4 perfusions à 375mg/m2). En septembre 2013, elle développait une atteinte laryngée satellite de la LLC traitée par six cures de rituximab et cyclophosphamide et dexaméthasone avec une réponse partielle tant sur l’hémolyse que sur la lésion laryngée. En octobre 2014, devant l’aggravation de l’atteinte laryngée, six cures de rituximab et bendamustine étaient réalisées suivies d’un traitement d’entretien par rituximab jusqu’au mois d’août 2015. En octobre 2015, elle présentait une rechute laryngée et hématologique. Un traitement par rituximab et idélalisib à 300mg/j était initié le 27/11/2015. Le 31/12/2015, la patiente était hospitalisée pour des troubles du comportement marqués par des rires inappropriés, une écholalie, des idées délirantes. Il existait des hallucinations visuelles, avec des pertes de contact. La patiente décrivait voir des proches décédés. Il existait une personnification délirante de la mort. L’examen neurologique, l’IRM cérébrale et deux électroencéphalogrammes (EEG) étaient normaux. La ponction lombaire retrouvait 28 éléments fait de lymphocytes de LLC avec une protéinorachie et glycorachie normale. Le bilan infectiologique s’avérait négatif. Le traitement par idélalisib était stoppé le 14/01/2016. L’évolution était rapidement favorable puisque le 17/01/2016, il persistait uniquement un ralentissement psychomoteur sans idée délirante. La patiente retrouvait un état psychique complètement normal en deux mois, l’hémoglobine était stable à 11g/dL sans paramètre d’hémolyse. En octobre 2016, elle présentait une récidive hémolytique symptomatique. Un traitement par huit cures hebdomadaires de rituximab 375mg/m2 associé à un traitement par ibrutinib 420mg/j était initié le 26/11/2016. À partir du 7/12/2016, apparaissait une labilité émotionnelle majeure associée à une tristesse de l’humeur. Le 21/12/2016, elle présentait une tachypsychie, une déambulation, une exaltation de l’humeur avec des épisodes de rires inadaptés, un discours avec de nombreux coq à l’âne. Il existait des hallucinations sensitives avec des perceptions de modification de chaleur de son corps. L’examen neurologique était normal. L’EEG et l’IRM cérébrale étaient normaux. La ponction lombaire retrouvait 54 éléments, 94 % de lymphocytes (fait de lymphocytes de LLC) avec une glycorachie et protéinorachie normale. Le bilan infectieux était négatif. Une évaluation psychiatrique permettait de poser le diagnostic d’épisode maniaque avec idées délirantes. Le 27/12/2016 nous diminuions l’ibrutinib à 280mg/j et le 28/12/2016 nous décidions d’arrêter le traitement par ibrutinib mais de continuer le rituximab hebdomadaire. L’évolution était rapidement favorable dès le 30 décembre avec une disparition des hallucinations et de l’exaltation de l’humeur. En février 2017, l’anémie hémolytique rechutait, un traitement par ibrutinib était initié à 120mg/j par jour avec une excellente tolérance neuropsychiatrique et une réponse précoce sur l’hémolyse.

Discussion

L’idélalisib et l’ibrutinib prennent une place de plus en plus importante dans la prise en charge thérapeutique de la LLC. Les effets secondaires fréquents sont clairement identifiés mais à notre connaissance, il s’agit de la première observation démontrant l’imputabilité de ces deux molécules dans des évènements psychiatriques aigus. L’effet semble dose dépendant avec l’ibrutinib.

Conclusion

L’idélalisib et l’ibrutinib peuvent induire des symptômes psychiatriques qui, du moins pour l’ibrutinib sont dose-dépendant, ne contre indiquant pas la poursuite du traitement.

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