Signature et conséquences des anomalies de méthylation de l’ADN au cours du syndrome sec de Gougerot–Sjögren - 22/05/17
Résumé |
Introduction |
Le processus physiopathologique du syndrome sec de Gougerot–Sjögren (SGS), également décrit comme épithélite auto-immune, est incomplètement élucidé et comporte une forte composante épigénétique [1]. En effet, tant au niveau des cellules épithéliales que des lymphocytes B des malades, d’importantes perturbations du processus de méthylation de l’ADN sont observées. Nous avons donc émis l’hypothèse selon laquelle ces modifications pourraient contribuer au développement de la maladie et aider à définir de nouveaux outils pour une médecine de précision.
Patients et méthodes |
À partir des glandes salivaires mineures de patients SGS, nous avons réalisé une étude histologique (Ac anti-5meCyt, Ac anti-SSB/La) ainsi qu’une mise en culture des cellules épithéliales pour une étude de type epigenome-wide association study (EWAS) sur la puce « human methylation 450k » d’Illumina avant confirmation par séquençage après traitement par le bisulfite de sodium. Ensuite, les différentes hypothèses formulées ont été testées sur la lignée cellulaire human salivary gland (HSG) traitée avec des doses croissantes de l’inhibiteur de la méthylation de l’ADN, le 5-Aza-2′-deoxycytidine.
Résultats |
L’analyse des motifs CpG différentiellement méthylés (MDM) entre les témoins et les malades a permis de révéler, d’une part, une sur-représentation des MDM au niveau de plusieurs auto-antigènes dont SSB/La et ICA1. Ces modifications s’accompagnent d’une sur-expression des auto-antigènes ainsi que de la production d’auto-anticorps anti-SSB/La par les patients. De façon intéressante il a également été observé que ce processus était spécifique puisqu’il ne touchait pas tous les auto-antigènes dont SSA/Ro52/TRIM21 et SSA/Ro60/TROVE2 dont l’expression est également dérégulée dans le SGS. Par ailleurs, il est apparu qu’un enrichissement des MDM appartenant à différents partenaires de la voie calcique en charge du flux salivaire était présent. Enfin, pour les gènes différentiellement méthylés, on note un lien avec la voie interféron ainsi qu’un enrichissement de plusieurs facteurs de risques associés au SGS.
Conclusion |
Nos travaux basés sur l’analyse des MDM par une étude de type EWAS révèlent un rôle central des processus épigénétique au cours du SGS. De plus, ce processus est réversible ce qui ouvre d’importantes perspectives thérapeutiques et permet d’expliquer qu’une dépletion lymphocytaire B par traitement anti-CD20 est capable de restaurer la méthylation de l’ADN dans les glandes salivaires et par conséquent de restaurer le flux salivaire chez les patients [3, 2].
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Vol 38 - N° S1
P. A71 - juin 2017 Retour au numéro
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