La majorité des patients septiques actuellement pris en charge survivent à l’agression initiale, mais présentent une susceptibilité particulière aux infections nosocomiales via un phénomène d’immunosuppression post-infectieuse (ISPI). L’ISPI est caractérisé entre autre par un déséquilibre des réponses pro et anti-inflammatoires, une apoptose de lymphocytes et des anomalies quantitatives et qualitatives des cellules dendritiques (CDs). Des arguments expérimentaux montrent que les anomalies fonctionnelles des précurseurs médullaires des CDs sont transmises au cours de la différenciation, suggérant que des phénomènes de reprogrammation transcriptionnels durables surviennent rapidement au décours du sepsis et participent à l’état d’ISPI. Nous émettons donc l’hypothèse que le sepsis induit des modifications épigénétiques responsables d’ISPI.

Nous avons étudié l’effet de la Trichostatine A (TSA), inhibiteur d’histone desacétylases (HDACs) sur la survie et les réponses cellulaires dans un modèle murin d’ISPI. Ce modèle impliquait une pneumopathie secondaire induite à des souris C57BL/6 après un sepsis polymicrobien par ligature ponction caecale (LPC). La TSA était administrée en intrapéritonéal 30minutes avant la LPC. Les souris survivantes à J8 étaient ensuite exposées à 1,5×106 CFU de Pseudomonas aeruginosa par instillation intratrachéale. Les réponses cellulaires quantitatives et qualitatives étaient mesurées par cytométrie en flux 8jours après la LPC. La clairance bactérienne était mesurée dans le LBA et dans le sang 4 et 12heures après la pneumopathie.

Le traitement par TSA n’avait pas d’effet sur la survie à l’infection primaire, mais améliorait la survie à l’infection secondaire (p=0,009). D’autre part, nous avons observé que la TSA diminuait l’apoptose des lymphocytes B et T et la désactivation des cellules dendritiques dérivées de la moelle, phénomènes normalement observés au décours du sepsis. Enfin, la clairance bactérienne des souris traitées par TSA était améliorée au niveau du LBA et du sang à H4 de la pneumopathie.

L’inhibition d’HDACs par la TSA améliore la survie à la pneumopathie secondaire dans notre modèle murin d’ISPI, et modifie la clairance bactérienne et les anomalies cellulaires responsables d’ISPI au niveau des lymphocytes et des cellules dendritiques. Ces résultats suggèrent que des modifications épigénétiques sont induites au moment du sepsis et participant à l’apparition de l’ISPI.