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A novel compound LingH2-10 inhibits the growth of triple negative breast cancer cells in vitro and in vivo as a selective inverse agonist of estrogen-related receptor α - 08/08/17

Doi : 10.1016/j.biopha.2017.07.016 
Yang Ning a, 1, Haifei Chen b, 1, Yongli Du a, , Hao Ling a, Liudi Zhang b, Lu Chen b, Huijie Qi b, Xiaojin Shi b, c, Qunyi Li b, c,
a School of Chemistry and Pharmaceutical Engineering, Qilu University of Technology, 3501 Daxue Road, Jinan 250353, China 
b Clinical Pharmacy Laboratory, Huashan Hospital North, Fudan University, Shanghai 201907, China 
c Clinical Pharmacy Laboratory, Huashan Hospital, Fudan University, Shanghai 200040, China 

Corresponding author at: School of Chemistry and Pharmaceutical Engineering, Qilu University of Technology, 3501 Daxue Road, Jinan 250353, China.School of Chemistry and Pharmaceutical EngineeringQilu University of Technology3501 Daxue RoadJinan250353China⁎⁎Corresponding author.

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Abstract

Unlike other breast cancer subtypes, targeted therapies for triple negative breast cancer (TNBC) have yet to progress past clinical trial stage to approval. Accumulating evidences demonstrated that expression of estrogen-related receptor alpha (ERRα) indicated worse prognosis and correlated with poor outcome in breast cancers including TNBC. Therefore, ERRα modulators/regulators may be potential in the therapeutic treatment of breast cancers. In the current study, we presented a novel compound LingH2-10 that bound to ERRα, as identified using a time-resolved fluorescence resonance energy transfer assay (TR-FRET) with the IC50 value of 0.64±0.12μM. Further, functional activity was determined by transient transfection luciferase reporter assay in order to validate the utility of the binding affinity in a cellular context. LingH2-10 showed selective inhibition on ERRα transcriptional activity with the IC50 value of 0.58±0.09μM in cell-based luciferase reporter assay. Moreover, representative in vitro results showed that LingH2-10 suppressed the proliferation of various human cancer cells, and inhibited the migration of triple negative breast cancer cell MDA-MB-231. In addition, our results demonstrated that well known ERRα target genes such as PDK4, Osteopontin and pS2, were all significantly down modulated by LingH2-10. In vivo experiments showed that LingH2-10 (30mg/kg, every other day) observably suppressed the growth of MDA-MB-231 xenograft tumors by 42.02% compared to untreated xenograft tumors. Taken together, all these data suggested that LingH2-10, as a selective inverse agonist of ERRα, was a lead compound of anti-cancer agents for treating TNBC patients.

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Keywords : Estrogen-related receptor α, Triple negative breast cancer, Inverse agonist


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Vol 93

P. 913-922 - septembre 2017 Retour au numéro
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