La maladie de dépôts de chaînes légères d’immunoglobulines (Ig) monoclonales (LCDD) est une complication rare des dyscrasies plasmocytaires caractérisée par des dépôts amorphes d’une Ig monoclonale le long des membranes basales tubulaires et glomérulaires. Elle se manifeste par une insuffisance rénale progressive fréquemment associées à un syndrome néphrotique et une glomérulosclérose nodulaire.

Nous avons développé un modèle transgénique par insertion génique dirigée d’un domaine variable d’Ig humaine pathogène dans le locus des Ig kappa de souris. Un haut niveau de production sériques de chaînes légères est atteint (>500mg/L) grâce à un croisement avec des souris LMP2A qui présentent une hyperplasmocytose en absence de chaînes lourdes d’Ig.

Notre modèle murin reproduit les principales caractéristiques de la LCDD, dont les dépôts péritubulaires et glomérulaires visibles dès le 2^e mois mais aussi à partir du 6^e mois, la glomérulosclérose, le syndrome néphrotique et finalement l’insuffisance rénale terminale avec une survie médiane des animaux de 8 mois. Un traitement hématologique à base d’inhibiteurs du protéasome permet de faire diminuer le taux d’Ig pathogènes et ainsi de préserver les fonctions rénales et d’augmenter la survie des animaux.

Nous démontrons que le domaine variable de l’Ig porte à lui-seul la pathogénicité de la protéine monoclonale. Contrairement à l’amylose AL qui reste difficile à modéliser chez la souris, le LCDD est parfaitement transposable aux rongeurs. Notre modèle permet de reproduire l’ensemble des caractéristiques de la LCDD et va ainsi permettre de mieux comprendre la physiopathologie de cette maladie. Des études de transcriptomiques sont en cours afin de mettre en évidence les voies moléculaires impliquées dans la modification de la matrice extracellulaire au cours de la glomérulosclérose nodulaire.

Nous avons développé le premier modèle murin de LCDD récapitulant l’ensemble des caractéristiques de la maladie. Ce modèle représente un outil important pour l’étude de la pathologie mais aussi pour mener des tests précliniques de nouvelles stratégies thérapeutiques.