La découverte de mutations dans les gènes de la protéine précurseur de l’amyloïde (APP), et des présénilines 1 et 2 (PS1 et PS2) responsables des formes familiales précoces de la maladie d’Alzheimer (MA) a placé l’hypothèse de la cascade amyloïde au centre de la physiopathologie de cette affection. Le rôle de l’allèle 4 de l’APOE, seul facteur de risque génétique reconnu de cette pathologie, pourrait participer à ce mécanisme. La recherche de nouveaux déterminants génétiques de la pathologie se heurte à un certain nombre d’obstacles méthodologiques. Les études familiales de liaisons génétiques ont permis de mettre en évidence plusieurs locus notamment sur le chromosome 12, mais ces régions d’intérêt sont très étendues et contiennent de très nombreux gènes. De plus, la recherche des polymorphismes impliqués dans le développement de la MA ne doit pas se limiter aux seules régions codantes, mais également aux régions non traduites. En effet, des variations génétiques dans les zones de régulation de l’expression des gènes par exemple, peuvent avoir des répercussions importantes sur des protéines clefs du processus pathologique. Bien que difficile, l’identification de nouveaux gènes de susceptibilité génétique devrait aboutir à une meilleure compréhension des mécanismes de la maladie.

The discovery of pathogenic mutations in the amyloid precursor protein (APP) gene and the presenilin (PS1, PS2) genes, causing familial early-onset AD has lead to the hypothesis of the amyloid cascade. The 4 allele of the apolipoprotein E (APOE) gene, the only recognized genetic risk factor for AD, may be involved in the mechanism. However, to date, search for new genetic determinants has been hampered by methodological limitations. Some loci, for instance on chromosome 12, have been characterized by linkage studies performed in familial cases, but the regions of interest are very large and contain numerous genes. Furthermore, search for polymorphisms implicated in the development of AD, should not be limited to the coding part of the genes, but should also involve the non-translated sequences of the genes, for instance in the regions regulating gene expression. Indeed, these genetic variations may have important impact on key proteins of the pathologic process. Although this task is difficult, the identification of new susceptibility genes should lead to a better understanding of the development of AD.